人肾细胞癌中酪氨酸脱磷酸化酶ptprz1的作用机制研究

我们在前期研究工作中发现大鼠肾癌中酪氨酸脱磷酸化酶ptprz1的DNA拷贝数明显扩增，同时mRNA表达水平也显著升高。并通过细胞培养体外实验证明ptprz1蛋白可以激活beta catenin径路中的下游基因（c-myc,cyclinD1等）对肿瘤细胞的生长有明显的促进作用，但ptprz1在人肾细胞癌中的作用还未见报道。初期预实验中我们发现ptprz1在人肾癌细胞株中也呈高表达，因此本项研究中我们将继续探讨ptprz1基因对人肾细胞癌的生长促进作用，并分析其在人肾细胞癌中的作用机制及信号传导径路。另有文献报道VHL基因可以通过诱导缺氧诱导因子2(HIF2)来调控ptprz1的表达，因此本研究中我们也将探讨VHL表型对ptprz1表达的影响，为将来建立一套肾癌靶基因治疗方案提供一些理论依据，该研究的完成对肾细胞癌的临床分子水平研究和分子水平的治疗具有积极的现实性意义。

本研究中我们探讨了酪氨酸脱磷酸化酶Protein tyrosine phosphatase ζ (Ptprz1)在人肾细胞癌增殖中的作用并分析Ptprz1表达水平和von Hippel-Lindau (VHL)活性之间的相关性。该研究中我们利用一个正常人肾细胞株(HK-2)和四个人肾细胞癌细胞株，全部肾癌细胞被稳定转染入VHL或Ptprz1质粒，同时应用siRNA技术下调VHL或Ptprz1的表达水平。细胞的增殖能力采用WST-1分析。我们的结果表明Ptprz1是VHL的一个下游靶基因，VHL活性的缺失可促进Ptprz1在RCC细胞中的表达。另外，Ptprz1能提高细胞核中β-catenin的蛋白表达水平，并在体外和体内水平均能激活β-catenin及其下游基因所介导的肾癌细胞增殖。这些结果表明VHL失活后能够通过促进Ptprz1的表达从而增强了肾癌细胞的增殖能力，肾癌中Ptprz1的增殖作用依赖于VHL的失活，Ptprz1/β-catenin通路有可能成为肾癌靶向治疗的一个适当的靶点，特别对于存在VHL失活的肾癌患者。