pVHL抑制IKKbeta磷酸化的作用机制研究

IκB激酶（IKK）是核因子kB（NF-κB）的上游激酶，调控NF-κB的活化。NF-κB信号通路的异常与人类多种肿瘤的发生密切相关。IKK通过磷酸化NF-κB的抑制蛋白IκB来激活NF-κB。IKK由alpha、beta和gamma亚基组成，其中beta亚基的磷酸化为IKK激活NF-κB所必需。VHL（Von Hippel-Lindau）基因是一个抑癌基因，其缺失可引起多种肿瘤如肾癌。VHL缺失的肾癌细胞中常伴随着NF-κB活力的上升，但机制不祥。申请者发现pVHL可以抑制IKKbeta的磷酸化，提示：pVHL可能通过抑制IKKbeta的磷酸化参与调控NF-κB活力。本申请主要利用肾癌细胞为模型，探讨pVHL抑制IKKbeta磷酸化的分子机制，这将有助于认识相关肿瘤发生原因并为今后疾病治疗提供新的思路和理论依据。

通过研究发现：pVHL抑制TNFalpha诱导的NF-kB的活力，机制研究显示pVHL是通过抑制IKKbeta磷酸化参与对NF-kB活力的调控；进一步研究发现，pVHL通过抑制IKKbeta与Hsp90的结合阻止了TNFalpha引起的IKKbeta的磷酸化；我们发现，pVHL可以介导IKKbeta发生K63泛素化，是可能的IKKbeta不能结合Hsp90 进而磷酸化受抑制的分子机制。该研究揭示了pVHL抑制NF-kB的新机制和IKKbeta新的泛素化调节机制。