APP对蛋白质转运进行调控的功能研究

淀粉样蛋白Aβ的前体蛋白APP在老年痴呆症AD的发病过程中起着非常重要的作用，但关于APP的确切生理及病理功能还不清楚，需要更深入地研究。我们前期研究发现APP可以调控γ-分泌酶各组分蛋白和神经生长因子受体在细胞内的转运。由于γ-分泌酶水解APP是生成Aβ的关键步骤，而神经生长因子受体在神经细胞的分化成熟和正常功能活动中具有重要作用。因此我们将进一步研究APP对这些蛋白质转运的调控及其机制，以及当这些蛋白质的细胞内转运发生异常时对其功能活性的影响变化。这些工作对于理解APP的正常生理功能和由于APP异常引发的神经退行性疾病如AD，具有非常重要的意义。

beta淀粉样蛋白Abeta的前体蛋白APP在阿尔茨海默病AD的发病过程中起着非常重要的作用，但关于APP的确切生理及病理功能还不清楚，需要更深入地研究。在本课题的支持下，我们证明APP具有调控多种蛋白质在细胞内转运的功能。我们的一项研究发现APP可以调控gamma-分泌酶的各个组分包括PS1、Nicastrin、PEN-2、APH-1等四个膜蛋白在细胞内的转运和在细胞膜上的水平，并进而影响gamma-分泌酶对于Notch的切割。在另一项研究中，我们鉴定出一个能够与APP相互作用的促凋亡的、核基因编码的线粒体蛋白Appoptosin。Appoptosin的生理作用是调节glycine/5-amino-levulinic acid在线粒体与细胞质之间的转运，这一过程是细胞合成heme的第一步。过表达Appoptosin会增加heme特别是游离heme的产生，引起细胞凋亡。我们发现过表达与细胞膜相连的APP形式，包括全长APP和APP CTF，可以抑制Appoptosin引起的细胞凋亡，而游离的APP细胞内片段AICD则没有这样的效果。这些结果提示与细胞膜相连的APP可以通过与新合成的Appoptosin相互作用，将一部分的Appoptosin限制在细胞质中，使得Appoptosin不能过度地转运到线粒体内膜去促进heme的合成和导致细胞凋亡。此外，我们发现APP能够与神经生长因子NGF的受体包括TrkA和P75NTR相互作用。APP缺失会导致TrkA和P75NTR在细胞膜上的水平减少，并引起NGF被细胞内吞的速率加快。APP下调的神经细胞在没有NGF刺激时，表现出神经突出生长的缺陷，而且更容易被Abeta毒性影响。但是这些细胞在NGF的刺激下，却更容易分化和表现出对Abeta毒性的更好的拮抗能力。这可能是由于APP下调的细胞有更多的NGF内吞和更强的Akt及MAPK信号通路的激活所导致。我们的这些研究成果对于理解APP的正常生理功能和由于APP异常引发的神经退行性疾病如阿尔茨海默病，具有非常重要的意义。