分泌型簇集素调控肺腺鳞癌转分化的机制研究

Lung adenocarcinoma (ADC) to squamous cell carcinoma (SCC) transdifferentiation (AST) is considered as critical cause of drug resistance and poor prognosis in non-small-cell lung cancer (NSCLC). Our previous studies showed that secreted clusterin (sCLU) overexpressed in adenomatous component of lung adenosquamous carcinoma (Ad-SCC), vice versa in squamous component. High concentration of sCLU in culture medium could suppress AST in vitro. Our initial results also showed that the down regulation of sCLU in lung adenocarcinoma cells could induce oxidative stress and activate AST, but the molecular mechanism is not clear. To enhance the therapeutic effect of lung adenosquamous carcinoma, it is very important to explore the mechanism of sCLU regulating AST. In this project, we will conduct in vitro and in vivo studies, combined with human ADC, SCC and Ad-SCC tumor samples and corresponding clinical data to explore the mechanism of sCLU regulating AST in tumor development, chemotherapy and targeted therapy. This study may help to discover key molecules in AST and provide evidence for research on molecular target for lung adenosquamous carcinoma.

腺鳞癌转分化是非小细胞肺癌（Non-small-cell lung cancer, NSCLC）患者耐药以及预后差的重要原因。我们发现在肺腺鳞癌中的腺癌成分和鳞癌成分的分泌型簇集素（Secreted clusterin, sCLU）表达水平存在显著差异，高浓度的sCLU可以抑制肺腺癌向鳞癌转分化。前期结果还显示在肺腺癌细胞系中减低sCLU表达可以增强氧化应激并促进腺鳞癌转分化。但是sCLU调控腺鳞癌转分化的具体机制以及其差异化表达的原因仍不明确。为了提高肺腺鳞癌的治疗效果，探究分泌型簇集素调控肺腺鳞癌转分化的具体机制具有重要意义。本课题将从细胞、动物模型和临床患者肺腺癌、鳞癌、腺鳞癌标本研究NSCLC肿瘤发展以及化疗、靶向治疗过程中sCLU调控腺鳞癌转分化的具体机制。在此基础上，本研究将为腺鳞癌转分化调控位点的发现和肺腺鳞癌的靶向药物研发提供依据。

非小细胞肺癌(NSCLC)的腺癌(ADC)到鳞状细胞癌(SCC)的转分化(AST)与转移和耐药性的获得有关，因此具有重要的临床意义。缺氧失调已被确定为肝激酶B1(LKB1)缺陷型肺ADCAST的致病因素；然而，所涉及的分子机制在很大程度上是未知的。BNIP3是一种应激诱导蛋白，与NSCLC的发病机制有关。本研究中，我们发现BNIP3在肿瘤组织和细胞系中相对于SCC在人肺ADC中上调。值得注意的是，人类NSCLC中的BNIP3表达与Yes相关蛋白(YAP)呈正相关，YAP是Hippo通路的主要介质，通过调节细胞增殖和凋亡来控制器官大小。我们表明BNIP3可由人肺ADC细胞缺氧诱导表达，导致CLU耗尽并减轻CLU介导的YAP抑制。这促进了YAP的激活和YAP介导的对p63的抑制，p63是一种SCC谱系存活癌基因。因此，细胞表现出增加的ADC样表型特征，例如加速的不依赖锚定的生长和迁移。此外，在小鼠异种移植研究中，BNIP3敲低抑制YAP并加速β-氨基丙腈(BAPN)诱导的A549细胞ADC肿瘤的消退和鳞状转分化。总之，这些体外和体内研究结果表明，缺氧诱导的BNIP3通过CLU和YAP激活抑制AST，因此可能为我们对NSCLC转分化的理解提供新的机制见解，可能揭示该疾病的新治疗靶点。