新生期应激通过CaN基因高甲基化上调ACC兴奋性诱发内脏高敏感的机制研究

肠易激综合征(IBS)的发病机制尚未被完全阐明，幼年期的心理应激与IBS发病密切相关。前扣带回（ACC）兴奋性升高可导致内脏高敏感，我们既往的研究证实离子型谷氨酸受体的数量和功能变化参与上述过程。预实验中我们证实新生期应激可造成大鼠成年后ACC谷氨酸受体部分亚基表达量变化，造成持续的内脏高敏感。目前研究提示皮层基因甲基化等表观遗传学改变可影响突触效应，钙调磷酸酶(CaN)基因的高甲基化参与ACC异常活化。在本项目中我们拟采用母婴分离IBS大鼠模型，通过神经电生理结合分子生物学和形态学方法，明确新生期持续应激对ACC区域甲基化关键酶活性的影响，揭示新生期ACC区域CaN等基因高甲基化与成年后ACC兴奋性与可塑性升高间的因果关系；同时结合行为学与神经药理方法探索ACC区域CaN基因高甲基化对大鼠成年后痛觉行为的影响。本研究有助于对IBS发病机制的全面认识，为临床诊疗提供有效的靶标。

肠易激综合征(IBS)的发病机制尚未被完全阐明，幼年期的心理应激与IBS发病密切相关。前扣带回（ACC）兴奋性升高可导致内脏高敏感，目前研究提示皮层基因甲基化等表观遗传学改变可影响突触效应，钙调磷酸酶基因的高甲基化参与ACC异常活化。本研究通过WesternBlot等方法观察母婴分离IBS大鼠模型ACC甲基化关键酶及钙调磷酸酶的表达变化，通过在体ACC注射CaN 抑制剂和DNMTs 抑制剂观察母婴分离IBS大鼠模型内脏敏感性的变化，采用脑片膜片钳观察CaN 抑制剂和DNMTs 抑制剂对ACC突触的兴奋性的影响。研究发现新生期持续应激对可降低ACC区域钙调磷酸酶的表达，幼年期抑制基因高甲基化可部分逆转钙调磷酸酶的降低，并预防成年后ACC兴奋性升高和内脏高敏感。