新型pH响应型含糖嵌段共聚物及其自组装微结构的动态化学键固定对药物控释的影响

This study is striving to develop a new type of stimuli-responsive glycopolymer and their stuctural fixation after self-assembly by dynamic covalent bonding to realize their application in drug loading and controlled release. The well-defined pH responsive and degradable block glycopolymer would be prepared with controlled structure by living polymerization method, and self-assemble at aqueous solution to form three layer like onion micelles with pH-responsive core, glycopolymer-inner shell, and PEG-outer shell. then the fixation or un-fixation of this self-assembly nanostructure could be effective controlled by dynamic covalent bonding between boronic acid-containing cross-linker and glycopolymer in the coronas at alkaline or acidic pH. Finally, The effect of chemical composition of prepared novel block glycopolymer, controllable (un)cross-linking layer, different cross-linking degree, and pH-responsive core of self-assemble nanosructure on drug release would be investigated, and this study would provide a new light on design of novel drug delivery system.

本项目立足于新型环境响应型含糖聚合物的设计和构筑以及其自组装微结构的动态化学键的固定，来研究其对药物负载和释放的影响。 拟制备出具有pH敏感性和pH可降解性的组分可调、结构可控的含糖三嵌段聚合物, 碱性条件下其自组装成内核pH响应，内壳含糖聚合物和外壳为聚环氧乙烷的胶束结构。利用两端含有苯硼酸基团的小分子交联，借助苯硼酸与糖内二醇间pH诱导的动态化学键作用，来实现碱性条件下这类组装体的结构交联以及酸性条件下结构的解交联，并探索交联前后以及不同交联度下，即交联层的存在和其厚度的调节，以及含糖三嵌段聚合物组装体内核的pH响应性对药物的控释行为。

癌症治疗的重要性不言而喻，探索如阿霉素DOX或硼替佐米BTZ等抗癌药物的有效负载和可控释放的新型聚合物载体，是癌症治疗研究领域的重要课题。本项目立足于癌症细胞和正常细胞间的pH差异性，借助于聚合物合成手段，分别设计和制备出结构可控、组成可调的含糖pH响应共聚物：端基含有生物素分子的pH敏感含糖共聚物；含有相同的水溶性嵌段PEG和PGAMA、中间分别为pH响应性的PDEA链段或是憎水性、无响应性的PS链段的嵌段聚合物；以及含有相同聚合度和化学组成、但不同拓扑结构(如无规嵌段、中间PDEA链段或PDEA第三链段)的含PEG、PGAMA和PDEA链段的嵌段聚合物。借助PDEA的pH响应性，这类聚合物作为药物载体来研究其对药物的负载和释放，研究发现：这些药物载体在模拟生物体内正常细胞环境pH 7.4下，药物释放量较低(约20%)，载体对药物有一定的稳定作用，而在模拟癌症细胞环境pH 5.5下可实现对药物的控释行为，且药物的释放过程是由载体内核的化学组成以及所处的化学微环境共同决定的。.为了维持聚合物载体的结构稳定性和载体进入癌症细胞内部结构解离后药物释放可控性，将点击化学引入到含PDEA三嵌段聚合物自组装体微结构的固定中，分别筛选不同交联剂和控制不同交联度，来研究其对抗癌药物DOX的负载和释放，研究发现：交联层的存在对药物的释放起阻碍作用，对憎水、惰性交联剂构筑的聚合物载药体系，药物释放量与交联度成反比，而对亲水、可还原断裂交联剂构筑的聚合物载药体系，药物释放量与交联度变化不大。进一步将该研究体系延伸到含糖的PDPA体系，分别设计和制备出含苯硼酸的小分子和聚合物交联剂，借助苯硼酸和含糖链段间pH诱导的动态化学键，可实现这类聚合物载体在pH 7.4下的载体体系的优异稳定性，而在微酸环境pH 5.5下的可控释放。这类研究从pH敏感嵌段聚合物载体的内核组成、内核所处的微化学环境以及自组装体微结构固定所需的交联剂组成、交联度大小以及pH诱导的动态化学键等多角度，揭示了抗癌药物载体的设计和构筑的内在科学规律，为制备新型的pH敏感的嵌段聚合物抗癌载体的开发提供新的设计思路。