肠道菌群代谢产物丁酸通过NF-κB信号通路影响胰岛β细胞凋亡的作用机制研究

Diabetes mellitus is a chronic inflammatory disease, it’s characterized by.insulin resistance and insulin decreased which resulted from the activation of inflammatory pathways. The apoptosis of beta cells is a critical factor in diabetes mellitus. Recently, the relationship between short chain fatty acids (SCFA, such as acetate, butyrate, etc.) , inflammation, and metabolic diseases is closely. Many studies showed that butyrate reduces inflammation, involves in energy metabolism, and improves peripheral insulin resistance. As a histone deacetylase inhibitor, butyrate improves the function of beta cells, promotes the synthesis and release of insulin, which is also closely related with inflammation regulation. Therefore, butyrate may play key roles in the process of beta cell apoptosis. But it is not clearly that the mechanism. Therefore, we intend to study the mechanisms of butyrate in beta cells apoptosis. Aim to provide new targets for the clinical prevention and treatment of diabetes mellitus.

糖尿病为慢性炎症性疾病，其特点为体内慢性炎症通路的激活导致胰岛素抵抗，从而造成胰岛素相对分泌不足。同时，慢性炎症导致的胰岛β细胞功能障碍及凋亡是糖尿病发病的必要条件。因此，抑制各种因素导致的胰岛β细胞凋亡已成为治疗糖尿病的关键环节。近年来，肠道菌群代谢产物短链脂肪酸SCFA(如乙酸、丁酸等）与慢性炎症及代谢性疾病的关系受到重视。研究表明，丁酸可以减轻炎症反应，参与体内能量代谢、改善外周胰岛素抵抗等重要环节。同时，丁酸作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，能够改善胰岛β细胞功能，促进胰岛素合成与释放，此过程也与炎症密切相关。因此，丁酸可能在胰岛β细胞凋亡过程中发挥多重关键作用，其中通过调控炎症通路改善细胞凋亡至关重要。但是，目前对于丁酸如何影响胰岛β细胞凋亡的作用机制尚不明确。故本研究拟通过体外、体内实验，阐明丁酸影响胰岛β细胞凋亡的相关机制，研究结果有望为糖尿病治疗提供新策略。

糖尿病为慢性炎症性疾病，其特点为体内慢性炎症通路的激活导致胰岛素抵抗，从而造成胰岛素相对分泌不足。同时，慢性炎症导致的胰岛β细胞功能障碍及凋亡是糖尿病发病的必要条件。因此，抑制各种因素导致的胰岛β细胞凋亡已成为治疗糖尿病的关键环节。近年来，肠道菌群代谢产物短链脂肪酸SCFA(如乙酸、丁酸等）与代谢性疾病的关系受到重视。研究表明，丁酸可以减轻炎症反应，参与体内能量代谢、改善外周胰岛素抵抗。同时，丁酸作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，能够改善β细胞功能，促进胰岛素合成与释放。因此，丁酸可能在胰岛β细胞凋亡过程中发挥多重关键作用，其中通过调控炎症通路改善细胞凋亡至关重要。本研究通过体外、体内实验，阐明丁酸影响胰岛β细胞凋亡的相关机制。.体外实验用LPS处理胰岛β细胞，建立慢性炎症模型，模拟糖尿病的胰岛β细胞凋亡，用丁酸处理该炎症模型，明确丁酸与NF-κB信号通路在β细胞凋亡中作用的分子机制。体内实验在db/db小鼠模型上验证体外实验结果。应用MTT法和流式细胞术检测β细胞活力和凋亡。定量PCR检测炎症因子IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-10的表达;定量PCR和western blot检测NF-κB信号通路的活化。通过检测动物模型的空腹血糖、空腹胰岛素、总胆固醇、甘油三酯来评价糖脂代谢，分析动物模型肠道菌群和SCFA水平探究肠道菌群的变化。.研究结果发现，丁酸能够显著抑制LPS诱导的炎症因子表达，通过抑制NF-κB信号通路的活化改善胰岛β细胞凋亡。在动物模型中，丁酸能够改善糖尿病小鼠TC、TG、FPG和FINS水平的升高，恢复胰岛β细胞调节基因MafA和Foxo1的表达。丁酸的补充还能够改善糖尿病小鼠肠道菌群的构成。.因此，丁酸能够明显减轻糖尿病炎症因子的分泌及胰岛β细胞凋亡，该作用是通过抑制NF-κB信号通路来实现的。丁酸能够改善糖尿病小鼠的糖脂代谢以及肠道菌群的构成，表明丁酸有望成为一种新的糖尿病治疗药物。