感染性疾病中炎症信号通路的选择性调控

Regulatory cytokine signals mediated by interferon (IFN) and nuclear factor kappa B (NFkB) play an essential role in host resistance to viral and bacterial pathogens. If these signals are perturbed, they are the underlying cause of different human morbidities. Our laboratory has identified mechanisms by which cells sense diverse insults and shown how the ensuing responses are regulated to protect against infection and inflammatory diseases. Our goal is to devise strategies for the selective modulation of gene transcription, to reduce associated pathologies while maintaining a host response to infection. We previously demonstrated that the promyelocytic leukemia zinc finger (PLZF) transcription factor is required for the antiviral response (Immunity). Recently, we discovered that PLZF restricts the activity of NFkB by forming a transcriptional repressor complex through novel epigenetic modifications (PNAS & Nat Commun 2015). Reviewed in Nature Reviews Immunology (Xuetao Cao，2016). While it is firmly believed that appropriate regulation of NFkB would be of considerable benefit in combatting infectious diseases, outright inhibition of NFkB activity has resulted in severe harmful consequences, including impaired resolution of inflammation. This highlights the need for a more targeted therapeutic strategy to control NFkB-dependent functions. Towards this goal, we have identified that PLZF modulates only a subset of NFkB-dependent proinflammatory transcripts. Thus, it is potentially of great benefit to fully define this function of PLZF to derive effective interventions that specifically suppress pathogenic stimuli without negatively impacting host defense.

干扰素(IFN)和NFkB介导的调控信号通路在抵抗病原微生物感染时发挥着重要作用，我们课题组的研究阐明了如何精确调控信号网络的关键机制来防止感染和炎症性疾病的发生。主要目的是寻找合适的方法选择性调控基因表达以减少相关的病理损害，同时又能保持机体对抗感染的反应。我们以往的研究结果证实急性早幼粒细胞白血病锌指蛋白(PLZF)转录因子在机体抗病毒反应中发挥重要作用 (Immunity 2009)，最近我们又发现PLZF可与NFkB形成表观调控从而限制NFkB活性的新机理(PNAS & Nat Commun 2015)。完全抑制NFkB的活性可导致无法控制的炎症发生等严重的机体损害，因此对NFkB恰当的调控才有利于多种疾病的治疗。基于此，我们已证实PLZF只影响一部分NFkB依赖的促炎因子,可以利用PLZF这一特性设计靶向性的干预,既可以特异性的抑制机体的病理损伤，但又不影响机体的抗炎反应。

干扰素(IFN)和NFkB介导的调控信号通路在抵抗病原微生物感染时发挥着重要作用，我们课题组的研究阐明了如何精确调控信号网络的关键机制来防止感染和炎症性疾病的发生。主要目的是寻找合适的方法选择性调控基因表达以减少相关的病理损害，同时又能保持机体对抗感染的反应. 我们的目标是设计出选择性调节基因转录的策略，以减少相关的病理，同时保持宿主对感染的反应。完全抑制NFkB的活性可导致无法控制的炎症发生等严重的机体损害，因此对NFkB恰当的调控才有利于多种疾病的治疗。基于此，我们已证实PLZF只影响一部分NFkB依赖的促炎因子,可以利用PLZF这一特性设计靶向性的干预, 既可以特异性的抑制机体的病理损伤, 但又不影响机体的抗炎反应。 表观遗传调节因子EZH2对免疫稳态的调节,还有在炎症，肿瘤和其他疾病发生和发展的起着关键性作用。我们发现EZH2通过非经典调节机制调节PLZF在T细胞稳态的功能。该论文已发表在（EMBO Rep.2017）。抗病原性微生物感染的主要性保护功能细胞（巨噬细胞）是密不可分的。在炎症，炎症信号通路以及对感染性免疫和肿瘤免疫方面，主要反应取决于巨噬细胞，我们围绕着巨噬细胞发表了以下4篇文章：1）免疫专著（主编）：炎症信号的调控在稳态和疾病的作用（Springer Nature, 2017），2）表观遗传程序在稳态和疾病中炎症信号整合控制作用（Adv Exp Med Biol，2017），3）重新定义肿瘤微环境中肿瘤相关的巨噬细胞亚群和功能，（(Frontiers in Immunology，2020年） ，4）靶向增殖的F4 / 80 +巨噬细胞可促进肿瘤中CD8 + T细胞的空间再分布（Cancers 2021）。为了进一步研究组织特异性应答，我们在新型人源化鼠模型中建立了细胞因子与免疫功能细胞亚群之间的相互作用，用于评估免疫检查点轴的生物标志物，并可能代表新的治疗和预后价值，这又发表了两篇论文在（2018 Oncoimmunology 和 2017 J Transl Med）.