雷公藤甲素清除破骨细胞前体细胞及其机制研究

The osteoclast precursors(OCP),is the main inflammatory cell involving in the pathological process of rheumatoid arthritis (RA).It not only produces numoros inflammatpry cytokines, activating T cells but also directly differentiate into mature osteoclast to degrade articular cartilage and bone. Our preliminary studies show that triptolide (TPL) induced the apoptosis of OCPs and degreaded cellular inhibitor apoptosis protein 1/2 (cIAP1/2).We hypothesize that the mechanism of TPL to treat RA is through the depletion of OCPs, which will be studied in the following three specific aims: 1). 200 newly diagnosed RA patients will be randomly double-blinded divided into standard care (MTX) and MTX plus Lei-Gong-Teng pian (LGTp) containg TPL. 1, 2 and 4 months after treatment, OCPs and serum TPL concentration in the peripheral blood will be tested to determine if LGTp deplete the increased OCPs in RA patients and if this is resulted from TPL. 2) We will use the RA model of TNF transgenic mice to explore the effective and safe dose to treat RA by depleting the increased OCPs in the blood and the inflammatory joints. 3) We will investigate if the degradation of cIAP1/2 induced by TPL is critical sigaling for TPL induced apoptosis of OCPs. The project propose a novel concept that TPL deplete the increased OCPs to treat RA and is of great significant for the modernization of traditional Chinese herbs.

单核/巨噬细胞即破骨细胞前体细胞（OCP）是参与类风湿性关节炎(RA)病理进程的主要炎性细胞，它不仅能产生诸多炎性细胞因子、激活T细胞，尚能直接分化成破骨细胞（OC）而引起关节破坏。我们的前期研究显示，雷公藤甲素（TPL）引起OCP凋亡、降解凋亡抑制蛋白cIAP1/2。我们设想，TPL治疗RA的机制可能通过诱导细胞凋亡而清除患者体内升高的OCP。本研究的目标有三，1）招募200例RA病人，随机、盲法分为两组：常规氨甲喋呤组，氨甲喋呤加雷公藤片（TPL为其主要成分）。治疗后定期检测外周血OCP及血清TPL浓度，阐明TPL对RA的治疗是否由于清除患者升高的OCP。２）用TNF转基因鼠探讨TPL清除外周血及炎症关节OCP、治疗RA的有效剂量。３）探讨TPL降解 cIAP2是否是引起OCP凋亡的关键。本项目提出了TPL清除OCP而治疗RA的新概念，对推动中药现代化有重要意义。

背景： 单核/巨噬细胞即破骨细胞前体细胞（OCP）是参与类风湿性关节炎(RA)病理进程的主要炎性细胞，它不仅能产生诸多炎性细胞因子、激活T细胞，尚能直接分化成破骨细胞（OC）而引起关节破坏。研究显示，雷公藤甲素（TPL）引起OCP凋亡、降解凋亡抑制蛋白cIAP1/2。我们设想TPL治疗RA的机制可能通过诱导细胞凋亡而清除患者体内升高的OCP。.内容：1）招募200例RA病人，随机、盲法分为两组：常规氨甲喋呤组，氨甲喋呤加雷公藤片（TPL为其主要成分）。治疗后定期检测外周血OCP及血清TPL浓度，阐明TPL对RA的治疗是否由于清除患者升高的OCP。２）用TNF转基因鼠探讨TPL清除外周血及炎症关节OCP、治疗RA的有效剂量。３）探讨TPL降解 cIAP2是否是引起OCP凋亡的关键。.特色创新：OCPs（单核/巨噬细胞）在RA发病中起关键作用。它不但分泌大量炎症因子、激活淋巴细胞等而介导炎症，而且直接分化为成熟的OCs而破坏关节软骨及其周围骨。清除OCPs是治疗RA的新策略。本项目首次提出，雷公藤治疗RA的一个全新机制是通过TPL诱导细胞凋亡而清除患者体内升高的OCPs。本项目将在国际上首次通过临床试验检测发现，主要成分为TPL的处方药雷公藤片可以清除RA患者体内升高的OCPs，并通过TPL血药浓度的监测阐明了雷公藤片清除RA患者升高的OCPs可以通过TPL实现。在国际上首次用TNF-Tg鼠RA模型探索了纯化TPL单体清除循环血液OCPs及炎症关节组织OCPs浸润的有效、安全剂量，为使TPL在国际上成为治疗RA的主流药物奠定了坚实基础。此外，我们还首次提出，TPL诱导OCPs凋亡是通过降解cIAP1和cIAP2而实现。.意义前景：本项目提出了TPL清除OCP而治疗RA的新概念，对推动中药现代化有重要意义。OCPs（单核/巨噬细胞）在RA发病中起关键作用。它不但介导炎症，而且破坏关节软骨及其周围骨。清除OCPs是治疗RA的新策略。本项目首次提出TGV治疗RA的一个全新机制是通过TGV甲素诱导细胞凋亡而清除患者体内的OCPs，我们将通过临床试验及动物实验评估雷公藤甲素清除OCPs的安全、有效剂量，为使雷公藤甲素在国际上成为治疗RA的主流药物奠定基础。