PI3K/Akt和ERK1/2通路在抗炎症药物zileuton减轻缺血性脑损伤中的作用及机制研究

脑缺血诱导炎症反应和炎症基因的表达，从而加重缺血性神经功能损伤、扩大脑梗死面积、增加血脑屏障通透性及脑水肿程度。5-LOX抑制剂zileuton是治疗哮喘的抗炎症药物之一，我们前期研究发现，zileuton通过抑制炎症反应、NF-κB激活及下游炎症基因（iNOS、TNF-α、IL-1β、MMP-9等）的表达减轻缺血性脑损伤。已知PI3K/Akt和ERK1/2通路参与调节抗炎症反应的神经保护作用。本项目在前期研究基础之上，拟进一步利用已建立的大鼠脑缺血模型，借助行为学、组织形态学、生物化学、分子生物学等学科研究技术，以"现象描述-病理机制-分子机制"的思路为指导，探讨zileuton是否通过PI3K/Akt和ERK1/2通路：①减轻大鼠缺血性脑损伤；②抑制脑缺血诱导的炎症反应和血脑屏障破坏；③抑制NF-κB激活及下游炎症基因的表达。所获成果为抗炎症药物zileuton治疗脑缺血提供理论依据。

我们前期研究发现，5-LOX抑制剂zileuton通过抑制炎症反应、NF-κB激活及下游炎症基因（iNOS、TNF-α、IL-1β、MMP-9等）的表达减轻缺血性脑损伤。已知PI3K/Akt和ERK1/2通路参与调节抗炎症反应的神经保护作用。本项目在前期研究基础之上，拟进一步利用已建立的大鼠脑缺血模型，通过脑室内注射LY294002（PI3K/Akt抑制剂）或PD98059（ERK1/2抑制剂）干预PI3K/Akt 和ERK1/2信号通路，借助行为学、组织形态学、生物化学、分子生物学等学科研究技术，以“现象描述—病理机制—分子机制”的思路为指导，探讨PI3K/Akt和ERK1/2通路在zileuton减轻缺血性脑损伤中的作用。研究结果发现：①zileuton通过激活PI3K/Akt和ERK1/2通路减轻大鼠缺血性脑损伤；②zileuton通过激活PI3K/Akt和ERK1/2通路抑制脑缺血诱导的炎症反应；③zileuton通过激活PI3K/Akt和ERK1/2通路抑制NF-κB激活及下游炎症基因（iNOS、TNF-α、IL-1β、MMP-9等）的表达。发表论文3篇，SCI收录2篇，其中一篇正在审稿。所获成果为抗炎症药物zileuton治疗脑缺血提供理论依据。