壳聚糖衍生物－微量元素－大黄素三元配位超分子肾靶向递药系统的研究

Renal disease, a common disease, is a serious threat to human health. Many Chinese medicines, such as emodin, have special advantages in the treatment of kidney disease. Unfortunately, these ingredients are of poor solubility, of wide distribution and easily metabolized in vivo, resulting in its limited application. Therefore, it is important to develop a kidney-targeting drug delivery system. Based on the physiology and pathology of nephropathy and the principle of organic coordination, the subject will use the low molecular weight chitosan (LMWC) as skeleton, through glutamyl and catechol modification, to prepare multiple-ligands macromolecule with special renal targeting function. The polymer can assemble with human essential trace elements and emodin through non-covalent ligand binding, to obtein a water-soluble ternary supramolecular drug delivery system. We will study the relationship of chitosan ligand and supramolecular; study the optimization of assembly factors, preparation and characterization, in vitro and in vivo release kinetics and degradation kinetics; explore supramolecular composition, renal targeting nature and tubular cells drug delivery mechanism; estimate the intervention of complexes to renal interstitial fibrosis and chronic renal failure disease; clarify the significance of targeted delivery to the treatment of nephropathy and the feasibility of assembling drug delivery systems in principles of coordination, providing a new design platform design for drug delivery system.

肾脏疾病是威胁人类健康的常见病，许多中药成分如大黄素等在肾病治疗方面有特殊优势，但这些成分常存在水溶性低、易被代谢、体内分布选择性差等问题，临床应用受到限制，因此，开发其肾靶向递药系统具有重要意义。本课题根据肾病的生理病理环境，应用有机配位原理，采用低分子量壳聚糖为骨架材料，经谷氨酸和儿茶酚修饰后制备成兼具特异性肾靶向功能和强配位能力、同时有效螯合和稳定药物的多齿配体，并与人必需微量元素及大黄素非共价配位结合获得水溶性三元超分子递药系统。课题研究壳聚糖配体结构与大黄素超分子形成的关系，研究其优化组装因素、制备和表征、体内外释药动力学及降解动力学；探讨超分子组成、性质与肾靶向性的关系、超分子对肾小管细胞的递药机制；建立肾病动物模型，探讨其对肾间质纤维化和慢性肾衰竭病症的干预作用、靶向递药对肾病治疗的意义；阐明利用配位技术组装药物传递系统的可行性及优势，为构建递药系统提供新的设计平台。

中药有效成分如大黄素、丹酚酸等在肾纤维化疾病治疗方面有特殊优势，但这些成分常因为溶解性差、体内分布选择性差等问题而无法应用于临床。因此，本课题根据肾病的生理病理环境，设计并构建了一种基于儿茶酚修饰壳聚糖配位特性的肾靶向递药系统。该超分子递药系统由儿茶酚修饰壳聚糖、金属离子和活性药物或探针分子组成。该体系为主-客体超分子结构，其中儿茶酚修饰的低分子量壳聚糖为主体，兼具肾靶向特异性和金属配位能力；活性药物或探针为客体，是具有生物治疗活性或体内外显像功能，同时具备金属配位能力的功能化合物。二者在金属离子的参与和诱导下，通过调节外界pH 梯度可以实现自发的配位组装形成纳米复合物，同时负载药物或探针。该纳米复合物的制备无需复杂的化学合成，可以通过调节金属种类负载不同的客体分子，具有广泛的适用性。. 本课题已经系统研究了该类金属配位复合物的结构特点、理化性质、组装机理和在小管上皮细胞的摄取、转运及释药机制，并研究了其体内药动学和组织分布特点，并初步评价了装载抗纤维化中药大黄素及丹酚酸 B的纳米复合物对单侧输尿管梗阻所致肾间质纤维化小鼠的干预作用。从实验结果来看，以配位键为主要驱动力和结合力的药物负载形式，与共价键无异，具有极强的化学稳定性，可以耐受血浆稀释作用，避免了突释风险。另外，水溶性的复合物可以通过肾小球滤过屏障，氨基葡萄糖结构对肾小管上皮细胞的特异性亲和力使超分子具备常规纳米制剂所没有的肾靶向特异性，从而将药物或探针靶向递送至肾实质细胞，减少在肝、脾等网状内皮系统的分布，减少毒副作用。. 本课题制备的药物-金属-儿茶酚修饰壳聚糖三元配位体系，突破了传统的通过化学共价和物理包埋载药的形式，拓展了聚合物载药的方法和思路，具有较强的创新性和跨学科性。通过研究不同元素络合的超分子形成机制、稳定性及释药性等，优化制备工艺，为实现大黄素等中药活性单体的肾靶向治疗构建了平台。