miR-125在高血糖"代谢记忆"中的作用及机制研究

高血糖"代谢记忆"是影响糖尿病血管并发症治疗效果的关键因素。NF-κBp65表达上调导致的炎症通路持续激活是造成该记忆的直接原因。2型糖尿病中，miR-125靶向抑制NF-κBp65基因转录调控因子-组蛋白甲基化转移酶的表达从而持续激活炎症通路，结合miR-125在动脉粥样硬化中的重要作用以及能够与NF-κBp65基因特异性结合，我们推测：该记忆中，miR-125的上调引起NF-κBp65基因表达持续增加，导致炎症通路持续激活。本课题组将参考公认方法，建立高血糖"代谢记忆"的动物和细胞模型，系统动态地检测miR-125、NF-κBp65、组蛋白甲基化转移酶、炎症因子的表达以及相应基因组蛋白甲基化修饰的变化；并拟在体外采用转染技术双向调节miR-125水平，从而验证miR-125在该记忆中的作用及具体机制。为靶向纠正高血糖"代谢记忆"提供实验室依据，为我国糖尿病血管并发症的防治提供新思路。

高血糖“代谢记忆”是影响糖尿病血管并发症治疗效果的关键因素。但具体分子生物学机制尚不清楚。本课题组圆满完成既定任务，成功构建高血糖“代谢记忆”的细胞及动物模型，检测了不同糖浓度阶段miRNA-125表达、炎症通路的状态，NF-κBp65、组蛋白甲基化转移酶(Suv39h1)及组蛋白去甲基化酶（LSD1）的表达及基因的组蛋白H3甲基化水平的变化。我们还在体外血管内皮细胞转染miR-125 mimics和miRNA-125 inhibitor，双向调节miRNA-125的表达，观察对炎症通路的状态，NF-κBp65、Suv39h1及LSD1的表达及基因的组蛋白H3甲基化水平的影响，首次确定miRNA-125在高血糖“代谢记忆”中作用及具体机制，即miR-125水平的上调是高血糖“代谢记忆”中导致NF-κBp65表达持续上调的关键因素。本课题组还率先发现miR-125与NF-κBp65存在相互的转录激活作用，正是这种恶性循环机制使得下游炎症通路持续激活，血管损伤持续存在，造成了记忆效应。上述研究成果为靶向纠正高血糖“代谢记忆”提供实验室依据，为我国糖尿病血管并发症的防治提供新思路。在此基础上，本课题组已发表论文3篇，投稿论文1篇，培养研究生3人。