多巴胺能系统介导的典型多氯联苯神经毒性分子机制研究

Polychlorinated biphenyls (PCBs) are considered as one kind of major toxic environmental persistent organic pollutants (POPs). With high lipid solubility, PCBs are readily accumulated in the brain and can cause neurotoxicity. The underling mechanism is not clear yet but highly desirable. The neurotransmitter system has been reported as the most plausible targets of PCBs exposure. Previous studies on neurotoxic mechanism of PCBs have been focusing on sole target. Due to the high complexity of the brain, it is highly unlikely that the target is a single one because the synaptic transmission disorders triggered by POPs are hugely complicated. In this project, we intend to investigate the neurotoxic mechanism of PCBs from the point of synergetic effect of multiple targets using in vitro assays and in silico methods. This project may provide a reference for the research on the neurotoxicity of other POPs, and also provide guidelines for the design of drugs for nervous system diseases in future.

多氯联苯(polychlorinated biphenyls, PCBs)是环境中的持久性有机污染物，具有高脂溶性，易在大脑中累积，造成神经系统毒性。关于PCBs神经毒性作用机制的探讨一直是一个急需理解却尚未研究清楚的问题。神经递质系统被证明是PCBs神经毒性最可能的靶点。目前关于PCBs神经毒性作用机制的研究大都聚焦于单个靶点。由于脑部的高度复杂性，环境污染物进入神经系统所引发的神经突触传递失调是非常复杂的，其作用靶点几乎不可能是单一的。因此，本项目拟从多靶点协同作用的思路出发，着眼于多巴胺能系统有关的多巴胺转运体和多巴胺受体两个靶点，利用离体实验分析结合计算模拟的方法研究PCBs的神经毒性作用靶点及微观机制。本项目也可为其它环境污染物的神经毒性的研究提供可供借鉴的研究方法，并且可以为将来针对神经系统疾病设计安全有效的药物分子提供指引。

环境污染物引起的神经毒性表现各异，神经毒性作用靶点的鉴定及其分子作用机制一直是一个急需理解却尚未研究清楚的问题。多氯联苯(PCBs)是环境污染物的典型代表，而神经递质系统被证明是PCBs神经作用最可能的靶点。PCB进入体内，可以改变神经元内多巴胺的浓度。多巴胺作为一种神经递质，在神经元内的浓度变化会直接导致神经系统紊乱。多巴胺转运体在多巴胺向神经元内的运输中扮演着非常重要的角色，对调控和维持多巴胺的稳态起着至关重要的作用。本研究开展了PCBs与多巴胺转运体相互作用的计算与实验研究，揭示多巴胺转运体作为PCBs神经毒性作用的潜在靶点的可能性以及两者相互作用的微观机制。本工作也可为其它环境污染物的神经毒性的研究提供可供借鉴的研究方法，并且可以为将来针对神经系统疾病设计安全有效的药物分子提供指引。