糖尿病视网膜病变患者MR脑结构与功能网络分析

As previously demonstrated in the numerous researches on the pathogenesis of diabetic retinopathy (DR), micrangium changes of retina induced by hyperglycemia is deemed to be the incipient cause of retinopathy in patients with diabetic. However, the neurodegeneration of the retina, optic nerve, optic chiasm, lateral geniculate nucleus and optic radiation is found occurring earlier than the micrangium changes of retina in recent studies. Whether can the structural and functional changes of the visual pathway resulted from the neurodegeneration process probably be the earliest factor of DR? To further elucidate the hypothesis, experimental study will be set with DR group and control group, in which the differences of brain pathology between these groups will be studied; the structural and functional images of human brains will be obtained by using 3.0 tesla MRI machine with each subject in DR group (classified to five sub-groups according to the clinical severity), non-DR group (diabetic patients without DR), and controls group. Then, the brain structural and functional networks will be figured out based on the structural and functional images after complicated data processing. When the networks are successfully constructed, 1) visualized images are obtained to topologically describe the structure and function of brains; 2) several parameters such as the path length, degree distribution, clustering coefficient, efficiency and so on are obtained to quantify the networks of brain structure and function. Thus, the differences of structural and functional networks among different groups can be tested by multiple comparison; the correlation between the structural and functional networks and the clinical severity in sub-groups of DR patients can be evaluated by correlated analysis, by which we aim to explore the value of brain network analysis in the early diagnosis of DR and try to probe the central neural mechanism of DR.

关于糖尿病视网膜病变（DR）发病机制的大量研究认为是高血糖引发的微血管机制导致视网膜病变，近年来，有学者发现视觉通路的神经退行性改变早于视网膜血管病变。视觉通路的中枢结构与功能改变是否为DR的首驱发病机制呢？本项目拟通过建立动物模型研究DR大鼠脑组织的微观病理改变；运用3.0T MR脑结构与功能成像，基于MR脑结构与功能数据构建各组临床被试（DR组、糖尿病组、对照组）的脑结构与功能网络：（1）得到直观的可视化图像，直接反映脑结构与功能网络的拓扑关系；（2）得到可量化脑结构与功能网络的各种网络指标包括最短路径、度分布、聚类系数、全局效率等，通过各组间网络指标的多重比较探讨脑结构与功能网络的组间差异，通过DR各亚组（DR组根据临床严重性分为5个亚组）的网络指标与临床分期的相关分析探讨DR的网络指标与疾病临床严重性之间的相关性，以揭示脑网络分析在DR早期诊断中的价值，试图揭示DR的中枢致病机制。

糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病最常见、最主要的微血管并发症之一。高血糖是公认的DR发生和发展的独立危险因素，近年来，随着研究的深入和技术的更新，有学者发现，DR患者的视网膜除了微血管损害以外，还存在神经组织的慢性退行性改变。大量实验研究表明，DR同时存在视网膜血管病变和神经元损伤，在视网膜血管病变发生之前就已存在神经元损伤。我们推测DR最早期的原因可能源于中枢，颅脑最先发生结构和功能的变化，在糖尿病早期可能就已存在某些脑区的脑功能异常。脑网络分析是一种新兴技术，脑功能网络可提供大脑处理和意识表达的生理基础，运用图形理论方法分析复杂网络上一种强大的定量脑功能的新方法。本项目通过DR动物模型探讨模型动物的脑组织微观病理改变，发现糖尿病组SD大鼠大脑的神经元密度明显小于正常对照组的SD大鼠（P<0.05），证实了糖尿病病程中的神经组织慢性退行性改变。本项目通过收集DR患者和健康志愿者进行MR扫描获得DTI数据和rfMRI数据，并进一步构建相应网络，得到可视化图像及量化指标，采用组间比较的方法分析各组之间的结构和功能网络差异，发现脑网络量化指标，包括聚类系数（CC）、特征路径长度（CPL）和度分布（DE）均存在组间差异，其中CC较CPL、DE指标敏感性更高；功能连接强度分析结果表明DR患者初级和高级视觉中枢与听觉中枢功能连接减弱，而额叶皮层功能连接增强，推测额叶是主要的功能代偿区域；进一步分析DR组功能网络改变与临床严重程度的相关性，发现MMSE评分与CC、CPL指标呈负相关，而与全局效率（GE）、小世界网络（SWP）指标呈正相关；胰高血糖素（GC）与CC、CPL指标呈正相关，而与SWP呈负相关；糖化血红蛋白与GE指标呈负相关。在DE分析中，MMSE评分、GC值、胰岛素抵抗指数（ISI值）与DE存在相关性，而除DR分期之外，其余临床数据均与部分脑区的DE指标相关。基于结构的DTI-TBSS分析发现DR组患者初级、次高级视觉中枢及视觉相关脑区的各向异性分数（FA）值比对照组减低，而高级视觉中枢、右侧小脑半球及BA3区FA值较对照组增加，推测DR患者视觉中枢及视觉相关脑区损伤的同时，高级视觉中枢参与视觉的代偿调控，右侧小脑半球及BA3区也参与代偿机制。