可注射型病毒样颗粒复合微纳米水凝胶疫苗的构建及肿瘤免疫联合治疗研究

Immunotherapy has tremendous success in the treatment of cancer, but the complexity of the tumor microenvironment poses a significant challenge to the development of immunotherapy. In order to improve cancer immunotherapy with nanotechnology, an injectable virus-like particle/hydrogel-based combination vaccine with multi-level nanostructures will be developed to achive controlled release of immunotherapeutic agents. This project aims at exploring the rational combination of immunotherapeutics, modulating the tumor immune microenvironment, breaking tumor-induced immunosuppression, enhancing CTL response, reducing toxic side effects and drug resistance risk, and finally improving the effect of tumor treament. This project will also achieve a real-time visualization of the key molecular events in the interaction of micro-nanogel vaccines with the immune system using a near-infrared fluorescence technique, and systematically reveal the mechanisms of synergistic regulation of tumor immune microenvironment by immunotherapeutic agents derived from the micro-nanogel vaccine at the molecular and cellular levels using mass cytometry.

免疫治疗在恶性肿瘤治疗方面显示出了令人瞩目的疗效，但是由于肿瘤免疫微环境的复杂性，多种免疫抑制因素的共同作用给免疫治疗带来了巨大挑战。本项目从纳米技术改善肿瘤免疫治疗效果出发，以调控肿瘤免疫微环境为切入点，开展病毒样纳米颗粒自组装调控以及凝胶微球的多级程序化组装，构建一种具有多级纳米结构、集多种免疫治疗剂于一体的可注射型微纳米凝胶疫苗，通过控制释放多种免疫药物，调控肿瘤免疫微环境生物参数，打破肿瘤免疫抑制，增强CTL反应，同时减少药物毒副作用及耐药风险，最终实现改善肿瘤治疗效果的目标。本项目还将利用近红外荧光成像技术，实现微纳米凝胶疫苗与免疫系统相互作用的关键分子事件的动态可视化；采用质谱流式细胞术，从分子和细胞水平上系统揭示基于微纳米凝胶疫苗的多种免疫治疗剂协同调控肿瘤免疫微环境的机制，为肿瘤疫苗材料的设计和开发提供理论和实验基础。

本项目从纳米技术改善肿瘤免疫治疗效果出发，以调控肿瘤免疫微环境为切入点，开展病毒样纳米颗粒自组装调控以及可注射水凝胶的多级组装，构建了多种具有多级纳米结构、集多种免疫治疗剂于一体的纳米配方免疫制剂，为智能化肿瘤疫苗材料的设计和开发提供理论和实验基础。（1）构建了基于病毒样颗粒的肺部肿瘤原位疫苗，通过联合免疫佐剂poly(I:C)及免疫调节剂JQ1，制备纳米仿生疫苗制剂；通过气管内注射，可有效激活肺部肿瘤免疫微环境，诱导抗原特异的CTL反应，显著抑制肺部转移肿瘤的生长；（2）构建可注射型复合微纳米水凝胶疫苗（CP nanoformulation）用于肿瘤免疫治疗，将可以诱导肿瘤细胞铁死亡的大麻二酚纳米颗粒与免疫刺激剂poly(I:C)整合到热敏水凝胶中，肿瘤原位注射后，可通过激活铁死亡-免疫治疗级联循环来增强抗肿瘤效果。本项目探索了合理联合多种免疫治疗剂，有效调控肿瘤免疫微环境生物参数，打破肿瘤免疫抑制、增强CTL反应、减少毒副作用及耐药风险，最终实现提高肿瘤治疗效果。