线粒体靶向性金属抗癌药物的分子设计和作用机理

Cancers seriously threat the life and health of human beings. Unfortunately, platinum anticancer drugs frequently encounter drug resistance and systemic toxicity; therefore, research of new drugs is extremely needed to deal with the situation. Mitochondria are key organelles related to the cell survival, in that their metabolic state regulates or determines the function and life span of cells. This project aims to design a kind of mitochondrion-targeted copper-platinum anticancer complexes, with metabolism of mitochondria, mitochondrial DNA and nuclear DNA as the targets simultaneously, in order to treat tumors through a synergy between different metal centers. Both copper and platinum coordination centers in the complexes can damage DNA, with the former mainly cleaving mitochondrial DNA and the latter mainly crosslinking nuclear DNA. Both kinds of damage can block the transcription of DNA. Tumor cells can hardly repair the multiple damage of DNA and thereby their resistance to platinum drugs can be overcome. Copper(II) complexes are highly biocompatible, and platinum(IV) complexes are highly unreactive, so the toxicity of copper-platinum complexes is far below that of platinum drugs. In addition, mitochondrial targeting group and cancer cell affinity for copper can increase the cellular accumulation of the complexes; copper and platinum coordination centers can deplete intracellular glutathione in their redox processes; ROS produced by the copper coordination center can interfere with the mitochondrial metabolism and redox balance, inducing apoptosis. All these factors contribute to overcoming the drug resistance and toxicity of platinum drugs. Therefore, copper-platinum complexes are potential anticancer agents with high efficacy and low toxicity.

癌症严重威胁人类健康，铂类抗癌药物耐药性和毒性频发，亟需研究新型药物加以应对。线粒体是调控细胞存亡的重要细胞器，其代谢状态决定细胞的功能和寿命。本项目拟设计一类线粒体靶向性铜-铂配合物，将线粒体代谢、mtDNA和nDNA同时列为靶点，通过协同作用实现治疗肿瘤的目的。配合物中铜、铂配位中心都能损伤DNA，前者主要是氧化切割mtDNA，后者主要与nDNA发生交联，两种作用都能阻断DNA转录。配合物对DNA的多重损伤难以被细胞修复，从而可克服铂类药物的耐药性。铜(II)配合物生物相容性较高，铂(IV)配合物反应惰性较高，所以铜-铂配合物的毒性远低于铂类药物。线粒体靶向性和癌细胞对铜的亲和性可帮助配合物在细胞中积聚，铜、铂中心在氧化还原过程中会消耗细胞内的谷胱甘肽，铜中心产生的ROS能干扰线粒体代谢和氧化还原平衡，诱导细胞凋亡，这些都有利于克服耐药性和毒性。因此铜-铂配合物是潜在的高效低毒抗癌剂。

癌症是严重威胁人类生命和健康的恶性疾病。铂类抗癌药物广泛应用于治疗各种癌症，但是耐药性和毒性频发，亟需研究新型药物加以应对。铂类药物一般以细胞核DNA为靶分子，通过形成DNA加合物阻断DNA复制和转录，激活各种信号通路，导致肿瘤细胞死亡。细胞核DNA损伤容易被修复，而且类似的反应也会在正常细胞内发生，因此易产生耐药性和毒性。铂类药物的耐药性和毒性可以通过改变其对DNA的损伤方式或作用途径得到缓解或根除。线粒体是负责能量供给和调控细胞存亡的重要细胞器，其代谢状态决定细胞的功能和寿命，因此调控或干预线粒体代谢过程对预防或治疗癌症有重要意义。本项目研究主要包括下列内容：设计合成了一系列线粒体靶向性铂配合物，对其进行了结构表征，并测试了理化性质；检验了配合物的线粒体靶向性和对能量代谢的调控能力，研究了它们影响线粒体代谢和细胞凋亡的途径；测试了配合物的体内外抗肿瘤活性、耐药性和一般毒性；根据体内外活性和毒性试验结果及线粒体靶向效果，总结了 “构效关系”，在分子和细胞水平上研究了配合物的抗肿瘤作用机理。研究发现线粒体靶向性铂配合物不仅能影响线粒体的结构和功能，还能与线粒体DNA和功能蛋白质（如硫氧还蛋白还原酶或丙酮酸脱氢激酶）反应，抑制其活性，干扰线粒体代谢和氧化还原平衡，从而把肿瘤细胞死亡引向由线粒体调控的能量代谢途径。所合成的配合物都具有克服铂类药物耐药性和毒性的潜力，其中铂与配体通过协同作用调控线粒体功能，作用机制与传统铂类药物不同。利用线粒体靶向性铂配合物干预线粒体能量代谢和氧化还原平衡，通过调控线粒体信号转导过程诱导肿瘤细胞凋亡是本项目的突出创新内容。通过实施本项目，我们初步掌握了构建线粒体靶向性铂配合物的一般方法，了解了铂配合物影响线粒体代谢过程的特点，为进一步开发基于金属配合物的线粒体代谢调控药物奠定了理论和实践基础。