SHANK3基因敲除自闭症猴模型认知障碍及其机制研究

OBJECTIVE: To clarify the characters of autism-like cognitive dysfunction and its correlation with brain abnormalities in SHANK3-deficient model of autism. Preliminary experiment showed that SHANK3 knockout monkeys displayed abnormal social interactions and impaired executive function. Based on these results, we will use a combination of eye tracking, cognitive behavioral tasks, multiple MRI and EEG on juvenile transgenic monkeys to study: 1) the deficit in social orienting, attention-orienting, attention-holding and face exploring; 2) the deficit in working memory, learning ability and cognitive plasticity; 3) the alteration of brain structures and their functional connections; 4) event-related changes in the EEG during cognitive information processing. . Through this study, we will get a clear understanding of: 1) the impairment of social cognition and executive function induced by SHANK3 deletion; 2) the mechanisms of cognitive dysfunction in autism. This investigation would provide the neural circuitry and behavioral evidences of the cognitive dysfunctions in autism. This information is crucial for the profound study of the pathogenesis and effective therapeutics of brain diseases.

目标：研究SHANK3基因缺失引发的社会认知和执行功能障碍及其脑神经环路功能连接异常和结构基础。以SHANK3基因敲除猴为研究对象，基于前期已获取的模型猴社会认知和执行功能异常的行为数据，整合运用自由活动状态下眼运动追踪、认知行为学、多模态MRI和脑电生理技术研究：1）社会性刺激搜索模式、注意朝向与保持、面孔加工模式；2）工作记忆、学习和认知灵活性的变化特征；3）认知神经环路的功能连接特征及结构变化；4）处理认知过程的脑电特征。通过此研究将获得：1）SHANK3基因缺失下社会认知和执行功能障碍发展模式；2）自闭症认知障碍在细胞群体水平的发生机制。此研究将为自闭症认知障碍提供最直接的神经环路和行为学证据；为在跨脑区环路层面研究自闭症等相关脑疾病的发病机制奠定基础。

本项目的研究目标是SHANK3基因突变引发的自闭症相关认知障碍及其神经机制。包括解析SHANK3基因突变诱导的非人灵长类社会认知与执行功能的损伤特征，并阐明SHANK3基因突变模型动物脑区内外部结构功能连接模式。本项目围绕研究计划，以幼年转基因猴为研究对象，整合运用眼运动追踪和多模态MRI等技术，做出以下研究：（1）研究了模型猴的社会认知功能；（2）研究了模型猴的执行功能；（3）研究了模型猴的刻板行为和生理指标，包括睡眠模式、肌张力等；（4）解析了SHANK3基因突变对非人灵长类动物大脑结构以及功能连接的影响。本研究发现SHANK3基因突变能导致动物在行为水平上表现出社会认知障碍。模型猴在观看社会性刺激时，其眼运动模式与野生型动物存在显著差异，提示对社会性刺激的注意朝向存在异常。同时，模型动物与其他个体的交互、对新异环境探索上均表现出与临床自闭症患者相似的社会交互障碍。SHANK3基因突变还能导致动物的执行功能异常。利用逆转学习任务、Hamilton搜索任务发现模型猴的学习能力、记忆和认知灵活性均受到损伤。同时，模型猴在运动、睡眠、肌张力等方面也表现出异常。此外，SHANK3基因突变还能诱导动物脑内结构和功能连接异常，包括脑灰质体积下降；扣带回、额叶等区域的长程或局部连接改变等。这些结果证明了SHANK3基因在自闭症发生中的作用。本研究为非人灵长类转基因自闭症模型的认知障碍研究提供前驱性的行为学和神经环路依据，为深入研究脑神经环路信息传递及处理机制提供实验基础，为自闭症的早期诊断和干预治疗提供新的思路。