IL-6介导的炎性反应在大动脉炎血管纤维化中的机制研究

Takayasu arteritis (TA) is the most important vasculitis which mainly affected large vessels. Vascular chronic fibrosis is main reason leading to organ dysfunction, deformity and death of patients with TA. Until now, there was no effect therapy in TA treatment. Our previous study showed that expression of IL-6 increased in peripheral blood and aortic adventitia in patients with TA. Recent researches indicated that IL-6 can promote fibrosis of myocardium and lung tissue via JAK/STAT3 signal pathway. However, whether IL-6 participates in the regulation of the fibrotic process in TA remains unclear. The aim of this study is to clarify the mechanism of IL-6 in vascular fibrosis. Firstly, co-culture of primary human aortic adventitial fibroblasts with IL-6 will be used to examine biologic characteristics and phenotype change of adventitial fibroblasts in this study. Further, potential signal pathway will be analyzed via overexpression and siRNA technology. Finally, TA animal models will be established to verify role of IL-6 in vascular fibrosis. Thus, precise mechanism of IL-6 in vascular fibrosis via adventitial fibroblasts will be clarified and potential treatment target of TA may be provided based on this project.

大动脉炎（Takayasu arteritis,TA）是危害人类健康最重要的血管疾病之一。在炎性微环境下，血管慢性纤维化是导致该病重要脏器衰竭、致残、致死的根本原因。目前对大动脉炎发病机制认识不清，无有效的治疗手段。我们团队前期研究发现：致炎因子IL-6在大动脉炎患者外周血和主动脉血管组织外膜高表达。近期研究发现IL-6可通过JAK/STAT3信号通路促进心肌和肺组织纤维化，但是IL-6与血管慢性纤维化的关系尚未阐明。因此，本项目拟利用多肽纳米技术建立血管外膜成纤维细胞三维培养体系，采用腺病毒转染过表达及RNA干扰技术，明确IL-6促进成纤维细胞合成细胞外基质、生物学特性改变的分子调控机制；构建大动脉炎动物模型，验证IL-6在血管纤维化中的作用。本研究从体内、外系统地研究IL-6介导的炎性反应在成纤维细胞生物学特性的改变及血管纤维化中的作用，该机制的阐明将为大动脉炎提供新的治疗策略。

大动脉炎（Takayasu arteritis, TA）是严重危害人类健康的最重要血管疾病之一，在炎性微环境下，血管慢性纤维化是导致该病重要脏器衰竭、致残、致死的根本原因，然而目前我们对大动脉炎的发病机制认识不清，没有有效的治疗手段。为此，我们以IL-6和血管外膜成纤维细胞为主要靶点，对IL-6导致血管外膜纤维化的机制进行深入探讨。我们发现大动脉炎血管IL-6、IL-6R、Collagen I、Collagen III、Fibronectin、alpha-SMA和TGF-beta的表达量显著升高，而且IL-6和alpha-SMA在病变血管的定位与表达上具有相关性。用IL-6刺激成纤维细胞后，Collagen I、Collagen III、Fibronectin、alpha-SMA和TGF-beta的表达量显著增加，同时Jak2、Stat3和Akt的磷酸化水平显著增加，而Jak2、Stat3和Akt的抑制剂后，其促进纤维化的作用可被阻断， Stat3的活化可以增强Collagen 1等基因的表达。对部分患者进行PET-CT检查主动脉及其主要分支管壁糖摄取水平发现，疾病活动组最大摄取值（SUVmax）、平均摄取值（SUVmean）和摄取值比值（SUVratio）均显著高于非活动组，SUVmax诊断疾病活动的敏感性和特异性分别是86.2%和90%，临界值为2.21；SUVratio诊断疾病活动的敏感性和特异性分别是79.3%和100%，其临界值为1.27。而且，SUVmax和SUVratio分别与疾病活动度评分、IL-6和SAA的呈显著正相关。 在临床上，我们观察到应用IL-6R单抗比环磷酰胺对治疗疾病活动更有效。这体现了IL-6在大动脉炎发病中的重要作用，IL-6R单抗是治疗大动脉炎的重要手段， PET-CT可作为临床评估大动脉炎管壁炎症、疾病活动的重要方法。