Brd2在机体胰岛素抵抗及糖代谢过程中的调控机制研究

Obesity induces insulin resistance and type 2 diabetes, but around 25%~40% obese subpopulation are metabolically normal (MHO) and without insulin resistance.As an important transcription regulatory factor,disruption of Brd2 in mice caused severe obesity without insulin resistance and type 2 diabetes, the phenotype is similar to MHO. In previous study, we detected Brd2 could improve inflammatory response and block insulin receptor signaling pathway in adipocytes.Therefore, Brd2 is functionally required in vivo to couple obesity to insulin resistance and eventual type 2 diabetes. This project will include :1) Effects of Brd2 over-express/silence in adipose tissue specifically on metabolism and insulin sensitivity of mice. 2)The role of Brd2 in insulin receptor signaling pathway, inflammatory response in adipocytes.3) Identifying the function of different domain in Brd2 protein structure, to reveal the mechanism of Brd2 in regulating signaling pathway and key signal molecules. 4) Collecting the specimens of different population of patients with obesity with or without type 2 diabetes, and analyzing the association of Brd2 with obesity,insulin resistance and type 2 diabetes. The objective of this study is to establish the basis for clarifying the mechanism of Brd2 in regulating insulin sensitivity and glucose metabolism , which may provide important insights and new treatment avenues for insulin resistance and type 2 diabetes.

肥胖导致胰岛素抵抗，诱发Ⅱ型糖尿病；但约25%~40%的肥胖者代谢正常（MHO），不伴有胰岛素抵抗。Brd2作为转录调控因子，Brd2基因敲除的小鼠肥胖，但不发生胰岛素抵抗和Ⅱ型糖尿病，这与MHO情况相似。前期研究发现，Brd2能够促进脂肪细胞炎症反应，抑制胰岛素受体信号通路。因此Brd2可能在肥胖与胰岛素抵抗、Ⅱ型糖尿病发生中发挥重要作用。本课题拟开展以下研究：1）构建脂肪组织特异性Brd2过表达/沉默小鼠模型，研究Brd2对小鼠糖代谢、胰岛素敏感性的调控作用；2）在脂肪细胞中，研究Brd2对胰岛素信号通路、炎症反应等调节机制；3）构建Brd2蛋白结构域缺失突变体，揭示Brd2对上述信号通路及关键分子的调控机制；4）收集临床标本，分析Brd2表达与肥胖、胰岛素抵抗和Ⅱ型糖尿病的相关性。通过此研究，我们明确Brd2对机体胰岛素抵抗、糖代谢的调控作用，为Ⅱ型糖尿病提供治疗依据。

Brd2基因敲除小鼠超重，但是禁食后血糖水平不高且胰岛素敏感；也不会进展成胰岛素抵抗和Ⅱ型糖尿病。本项目的研究目的就是研究Brd2在肥胖与胰岛素抵抗、Ⅱ型糖尿病发生中发挥的作用。在获得国家自然科学基金资助以后，在前期研究的基础上系统研究了Brd2在肥胖与胰岛素抵抗、Ⅱ型糖尿病发生中发挥的作用及相关机制。立项以来我们根据申请书制定的预期目标，分别从体内和体外两方面深入探究Brd2是如何影响糖脂代谢的进程以及胰岛素抵抗的发生。通过体内与体外研究相结合，明确了Brd2对脂肪细胞代谢以及机体糖脂代谢的调控作用。首先发现Brd2能通过激活NF-kB信号通路促进机体炎症的发生，同时通过激活Deptor/mTOR信号通路反馈抑制胰岛素信号通路的活性，阐述了Brd2导致胰岛素发生的部分调节机制。于是我们推测Brd2是否通过调节脂代谢稳态从而影响肥胖者对Ⅱ型糖尿病的易感性，首先我们通过收集受试者临床组织标本，发现无论在正常人群还是肥胖人群中，Brd2在糖尿病患者脂肪组织中的表达水平比非糖尿病人群高。随后通过体内和体外实验共同探究了Brd2能通过Erk/HSL号通路促进脂肪分解，使体内FFA的释放异常增加，导致机体胰岛素抵抗的发生。在完成上述研究目标的基础上，我们发现Brd2在糖脂中的多个信号通路中发挥重要作用，因此推测Brd2在糖脂代谢过程中的作用靶点处于调控的上游。为此我们利用哺乳动物双杂交系统筛选与Brd2相互作用的转录因子。目前该项工作筛选及验证工作已经完成，研究发现Brd2可以与去乙酰化酶HDAC和Sirt家族的成员有相互作用，这对揭示Brd2调控基因转录的分子机制以及Brd2在糖脂代谢过程中的调控作用机制具有重大意义，为糖脂代谢异常的精准防控提供新的作用靶点。