运动/低氧对慢性疲劳综合征动物模型的免疫调节作用及其机制

关于运动对慢性疲劳综合征（CFS）的治疗问题已引起国内外学者的众多争议。原因在于CFS病人主观感觉和运动时能量支出之间的平衡很难掌控，不适宜的运动量甚至可加剧病情。而通过分析运动改善CFS症状的生物学机制，发现其原因可能和运动诱导的适度的低氧诱导因子升高有关。因此，本课题将通过比较不同强度跑台运动以及不同低氧容积对CFS大鼠先天性免疫机能、免疫平衡、以及炎症因子的影响及其异同，分析低氧干预是否既可取得类似运动带给机体的有效生物学效应，同时又可避免不适宜运动量可能加重机体疲劳的不良后果，为寻找治疗CFS的突破口提供理论依据。以此为基础，今后可深入展开低氧疗法对CFS神经-内分泌-免疫网络影响的研究。本项目着眼于运动人体科学与医学的交叉学科，将使人们认识到适度低氧刺激可能对CFS免疫机能具有的促进作用；同时，有望开创治疗CFS的新途径；此外，对教练员制定和使用低氧康复方案亦有重要参考价值。

本课题通过束缚和强迫游泳方式诱导建立慢性疲劳综合征（CFS）小鼠模型，探讨不同模式低氧暴露对活体CFS小鼠认知和情绪的调节作用及机制。查阅相关文献资料，本项目主要采用以下四种低氧组合模式，分别是：模式一，氧浓度为18%的低氧环境中暴露1个小时，持续7天；模式二，氧浓度为15%的低氧环境中暴露1个小时，持续7天；模式三，氧浓度为15%的低氧环境中暴露4个小时，持续10天；模式四，氧浓度为12%的低氧环境中暴露4个小时，持续10天。主要研究成果包括：（1）采用束缚和强迫游泳的方式诱导建立CFS小鼠模型，并综合多种动物行为学测试方法、结合外周血液指标以及大脑海马区神经元变化情况综合评定建模效果，该模型的构建将有助于更加科学合理探讨CFS发生的病理特点和治疗机制。（2）采用“模式二”进行低氧干预可明显改善CFS小鼠的空间学习记忆能力，而“模式三”和“模式四”两种低氧干预方式均可产生抗抑郁效应。可见，低氧暴露对CFS小鼠认知和情绪的调节效果与低氧暴露的组合模式有关。（3）我们研究了不同模式低氧暴露对CFS小鼠外周血促炎症细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α水平的影响，发现采用“模式二”进行低氧干预有助于CFS小鼠外周血IL-6恢复至正常水平，而CFS小鼠接受“模式三”和“模式四”两种低氧干预方式则有助于IL-6和IL-1β均恢复至正常水平。由此可见，外周血促炎症细胞因子IL-6和IL-1β水平的降低可能对调节CFS小鼠神经内分泌免疫网络紊乱具有积极作用，有助于改善CFS小鼠的认知和情绪。（4）力图从中枢层面揭示不同模式低氧暴露调节CFS小鼠认知和情绪的机制。结果表明：适宜的低氧暴露有助于CFS小鼠海马区核转录因子CREB激活，CREB激活一方面有助于降低CFS小鼠海马区NF-κB的激活水平以及TNF-α分泌量，减缓CFS小鼠海马区炎症状态；另一方面可上调BDNF蛋白表达，两方面的协同作用有助于改善CFS小鼠空间学习记忆能力和产生抗抑郁效应。(5) 近年来有关CFS的研究发现：肠道免疫功能可能与CFS患者认知以及情绪异常，特别是焦虑存在一定关系。因此，本课题以“γδT细胞”为靶点，发现适宜的低氧暴露有利于改善CFS小鼠肠道黏膜免疫机能。从肠道免疫角度，为低氧暴露改善CFS患者认知以及情绪的作用提供新的研究视角，亦为今后进一步研究CFS发生机制和治疗方法提供新思路