缺血性脑卒中新预后生物标志物联合作用及其风险预测模型构建

Ischemic stroke is an important public health problem and burden of disease in China. Some researchers reported that matrix metalloproteinase-9, brain natriuretic peptide, galectin-3, lipoprotein-associated phospholipase and hepatocyte growth factor are associated with atherosclerosis and the corresponding pathological processes, which may become the new markers for ischemic stroke. However, at present, there is a lack of sufficient statistical powerful research about these biomarkers as a prognostic risk for acute ischemic stroke, there is no report on the combined risk of these markers. This study is based on a large sample cohort of ischemic stroke and collected the investigation data and blood samples, to test serum matrix metalloproteinase -9, brain natriuretic peptide, galectin-3, lipoprotein-associated phospholipase and hepatocyte growth factor in the acute phase of the patients. We use prospective cohort study to investigate the incidence of disability, cardiovascular events, stroke recurrence and death after onset of acute ischemic stroke, and to evaluate the combined risk of these biomarkers and the relationships with disability, cardiovascular events, stroke recurrence and death after onset of ischemic stroke, and to build risk predicting models for prognosis of ischemic stroke. This research will provide a scientific basis for the prediction of adverse prognosis, rehabilitation therapy and drug development.

缺血性脑卒中是我国重要的公共卫生问题和疾病负担。已有报导基质金属蛋白酶-9、脑钠肽前体、半乳糖凝集素-3、脂蛋白相关磷脂酶及肝细胞生长因子与动脉粥样硬化及相应的病理进程相关，有可能成为缺血性脑卒中新的标志物。目前尚缺乏足够统计把握度的关于这些生物标志物作为急性缺血性脑卒中预后风险预测的研究报道，未见这些标志物联合作用效应的研究报道。本研究在前期建立的缺血性脑卒中大样本队列和获得的相关资料以及血标本的基础上，检测病例急性期血清基质金属蛋白酶-9、脑钠肽前体、半乳糖凝集素-3、脂蛋白相关磷脂酶及肝细胞生长因子的水平，前瞻性的观察这些急性缺血性脑卒中患者病后残疾、心血管事件、脑卒中再发和死亡的发生情况，分析这些生物标志物及其联合作用与急性缺血性脑卒中病后残疾、心血管事件、脑卒中再发和死亡的关系，构建缺血性脑卒中预后风险预测模型。本研究将为缺血性脑卒中不良预后的预警、康复治疗和药物研发提供科学依据

研究目标：分析缺血性脑卒中相关生物标志物对卒中后残疾、心血管事件、脑卒中再发和死亡等的独立影响，因素间的联合作用及交互作用，及预后不良结局的影响。利用改良的Cox比例风险模型，结合传统危险因素，构建缺血性脑卒中不良预后风险预测模型。.研究方法：在已建立的缺血性脑卒中队列的基础上，收集了研究对象基线调查资料并对约3500份血清标本进行相关生物标志物的检测。结局以严重残疾、心血管事件、脑卒中再发和死亡表达。分析这些生物标志对缺血性脑卒中不良预后的独立效应、交互作用和联合作用。使用多因素的Logistic回归分析、Cox比例风险模型，NRI和IDI等分析，并根据结果进一步构建缺血性脑卒中预测风险模型。.结果：1）Galectin-3、HGF、sTREM2或内皮抑素以四分位最低分位水平为参照，经多因素校正后，最高分位水平与缺血性脑卒中复合结局、死亡或重度残疾有关，在常规模型中加入上述任一因素可改善对结局的预测能力。2）卒中发生前患有高血压者急性期降压治疗能降低脑卒中3个月时的再发的风险，卒中发生前无高血压者急性降压治疗会增加卒中再发的风险。3）以sST2最低四分位数为参照，在校正多因素后，最高四分位水平发生PSD的风险增加。4）以sTREM2最低四分位数为参照，在校正多因素后，最高四分位水平发生PSCI的风险增加。5）以低Galectin-3+高HDL-C者为参照组，高Galectin-3+低HDL-C组的主要结局、卒中复发和血管事件的风险增加。6）多因素Logistic回归筛选，发现年龄、入院mRS评分、sST2等因素是不良预后的独立因素，建立的模型校准曲线与标准曲线均接近，具有较好的校准度。.结论： 1）高水平的Galectin-3、HGF、sTREM2或内皮抑素与急性缺血性卒中3个月时死亡或严重残疾有关。2）急性缺血性卒中血浆sST2水平升高与3个月后PSD风险增加相关。3）急性期降压在患有高血的卒中病人中可能会降低卒中再发风险。4）血浆sTREM2水平升高可能与PSCI有关。5）高Galectin-3和低HDL-C联合作用与缺血性卒中后1年内的主要结局有关。6）不良预后风险预测模型的整体拟合良好，表明本研究构建的模型预测结果与实际观察到的结果具有较好的一致性，具有临床应用价值。