南海红树林真菌代谢产物Bostrycin的全合成、结构修饰和抗结核活性的研究

Tuberculosis (TB) is a major infectious disease caused by Mycobacterium tuberculosis. Mycobacterium tuberculosis protein tyrosine phosphatase (mPTPB) secreted by Mycobacterium tuberculosis is the virulence factor to cause pulmonary tuberculosis. Bostrycin is an anthraquinone compound derived from marine mangrove fungus Nigrospora sp. No.1403.Bostrycin is identified as the enzyme inhibitor for mPTPB and can be lead compound for TB drug discovery in our research group. In order to obtain more bostrycin derivatives to study the structure-activity relationship we proposed the total synthesis and structural modification of bostrycin. The new bostrycin analogs and derivatives will be conduct the mPTPB inhibition activity. The resulting active compound will be take further anti-Mycobacterium tuberculosis evaluation and anti-Tuberculosis evaluation. This research will be meaningful for the new TB drug discovery and new marine drug exploitation.

结核病是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, Mtb）引起的严重危害人类健康的传染病。由结核分枝杆菌分泌的酪氨酸磷酸酶（mPTPB）是结合分枝杆菌的重要毒力因子，是造成肺结核的重要原因，是结核药物筛选的新靶点。在本课题组前期的研究工作中表明，南海海洋真菌代谢产物Bostrycin具有抑制mPTPB酶活性，并在体内体外具有抗结核菌活性。本项目以mPTPB为靶标，以南海红树林微生物代谢产物Bostrycin为先导化合物，对其进行全合成，结构修饰，对Bostrycin的类似物和衍生物进行mPTPB抑制活性筛选，对活性化合物再通过体内体外抗结核菌的构效关系研究，发现新型的抗结核活性化合物，为开发自主知识产权的创新药物打下基础。本项目的研究，对发现新结构的有机化合物，开发新的海洋药物具有重要的理论意义和广阔应用前景。

海洋真菌以其独特的代谢途径，能产生结构新颖的活性代谢产物，是海洋天然产物和海洋药物的研究热点。Bostrycin是中山大学从南海红树林真菌Nigrospora sp.1403中分离出的具有抗结核和抗肿瘤活性的化合物。Bostrycin对多种耐药和耐多药结核分枝杆菌标准株有良好的抑制活性，但缺点是需要高剂量。在与mPTPB酶相互作用的计算机模拟分子对接实验中，说明Bostrycin与受体20Z5的结合能力可能弱于原配体，但是其差距只有3倍左右。原因可能是原配体具有较大的空间结构，且具有较好的柔性。而Bostrycin的空间结构较小，且具有较强的刚性，结构不容易发生扭曲以迎合受体口袋结合位点的需要。基于以上研究结果，本项目首先从药源角度出发，实现了Bostrycin外消旋及左旋体的全合成，实现了类似物Deoxybostrycin的全合成；从分子大小，不同构型，引入氢键作用基团改变受体作用位点，引入不同水溶性基团改变分子的水溶性等方面对Bostrycin母体化合物进行结构修饰和改造，获得了含氧侧链修饰衍生物61个，含氮侧链修饰衍生物31个，糖基修饰衍生物15个；以结核分枝杆菌毒力因子mPTPB酶和PKnG为靶点，对所获得化合物进行了靶向性抗结核活性的研究，获得30个对酶有抑制活性的化合物；对有酶抑制活性的化合物进一步进行了对结核分枝杆菌无毒株BCG和减毒株H37Ra的体外抗菌研究，获得具有体外抗菌活性优于母体Bostrycin的化合物20个，为开发具有有自主知识产权的海洋抗结核药物奠定了基础。