晚期胃癌中TUBB3表达水平与紫杉醇疗效关系的研究

紫杉醇成近几年胃癌联合化疗常用药物，有效率近50％。但临床分期及病理类型相同的患者接受同一方案的治疗，效果差别很大。我们用免疫组化方法检测36例接受紫杉醇联合化疗前的晚期胃癌组织中β微管蛋白III（TUBB3）的表达水平，发现TUBB3高表达的患者其疗效和预后均较TUBB3低表达患者差。.本研究拟在另外一批患者（150例）中对该结果进行前瞻性临床核实，以明确TUBB3的表达水平与紫杉醇疗效和预后的关系；并在体外细胞和动物模型上，探讨下调TUBB3表达水平逆转紫杉醇耐药的可能性；同时从分子生物学水平（DNA甲基化、组蛋白乙酰化、MicroRNA）探讨胃癌中引发TUBB3高表达的可能调控机制。

本项目旨在体内组织标本及体外细胞动物模型中探索胃癌中TUBB3的表达水平与紫杉醇疗效的关系，并探索其可能的分子机制。重要结果如下：.1、共244例符合条件的进展期胃癌患者入选该研究，收集患者的临床资料及化疗前肿瘤组织标本，其中149例患者接受一线紫杉醇联合卡培他滨治疗，95例患者接受顺铂联合卡培他滨治疗，所有患者的疗效评价按照RECIST标准。两组患者的基本资料无明显差别。.2、运用二步法免疫组化（IHC）方法检测肿瘤组织标本中MAP-tau和TUBB3的表达水平，根据IHC表达水平将MAP-tau及TUBB3表达分为高表达组和低表达组，135例患者MAP-tau高表达（55.3%），117例患者TUBB3高表达（47.95%）。.3、MAP-tau及TUBB3表达水平与患者的性别、年龄、原发部位、病理分化、淋巴结转移等临床病理特征均无相关性。.4、在接受紫杉醇联合卡培他滨治疗的患者中，MAP-tau低表达患者的CBR（临床获益率）明显高于MAP-tau高表达患者（69.2% vs. 49.4%，P=0.016），同样TUBB3低表达患者的CBR也明显高于TUBB3高表达患者（67.1% vs. 48.5%，P=0.024），但在接受顺铂联合卡培他滨治疗的患者中，MAP-tau与TUBB3表达水平均与疗效无关。.5、我们进一步联合分析MAP-tau与TUBB3表达，在接受紫杉醇联合卡培他滨治疗的患者中，MAP-tau与TUBB3均低表达患者的CBR（26/36，72.2%）、中位PFS（271天）和OS（394天）明显高于MAP-tau与TUBB3均高表达患者的CBR（14/39,35.9%，P<0.01）、中位PFS（102天）和OS（173天）。但在接受顺铂联合卡培他滨治疗的患者中，联合分析MAP-tau与TUBB3表达与疗效及预后无相关性，说明TUBB3与MAP-tau表达仅与紫杉醇疗效有关。.6、体外细胞动物实验也证实，MAP-tau与TUBB3表达水平与紫杉醇敏感性呈反比（详细结果见已发表文章Eur J Cancer. 2014; 50(13):2328-35）。