DNA甲基化结合蛋白对COPD气道炎症的影响和机制

Our recent studies have found that DNA adduct BPDE and others were specific related to the chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and found that DNA adducts played an important role in the pathogenesis of COPD through airway epigenetic changes. Based on these, The project intends to further study the effect of DNA methylation CpG-binding protein (MBD) on airway epigenetic changes, and the airway chronic inflammation in COPD. Firstly, we will study the effect of of MBD on DNA epigenetic changes including DNA methylation and histone modification induced by DNA adducts and mechanisms, and then study the influence of MBD on airway inflammation and mechanisms. This is the logic extension of scientific research work in recent years, it leads to a complete clarification of the contribution of MBD in the entry point-DNA adducts of the external environment that acts on the human body, and the pathogenesis involved in COPD, and provide a scientific basis for the further study of how the external environment in the human body.

我们最近的研究发现与慢性阻塞性肺疾病（COPD）特异相关的DNA加合物BPDE等，并发现DNA加合物通过影响气道表遗传学改变而在COPD的发病中发挥重要作用。本项目拟在此基础上进一步研究DNA甲基化CpG结合蛋白（MBD）对DNA加合物诱导的气道表遗传学中的影响，以及在COPD气道慢性炎症中的作用。先研究MBD蛋白对DNA加合物诱导的气道表遗传学包括DNA甲基化和组蛋白修饰的影响和机制，然后研究MBD蛋白对气道炎症的作用及机制。这是我们近年来科研工作的逻辑延伸，通过完整的阐明MBD对外界环境作用于人体的切入点-DNA加合物的影响，以及在COPD发病中的作用，为进一步研究外界环境如何作用于人体导致COPD的形成提供科学的依据。

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以炎症细胞活化并分泌大量炎症因子为特征的慢性炎症性疾病。甲基化DNA结合蛋白2（MBD2）是一组识别并传导DNA甲基化信息的蛋白，在许多免疫疾病中具有调控免疫细胞功能和炎症因子分泌的作用。并且有研究证实香烟可能改变MBD2的表达。然而，MBD2是否参与调控COPD气道炎症尚不清楚。. 本课题在人体水平、动物水平和细胞水平三个层面进行研究。在人体水平和动物水平（被动吸烟COPD小鼠）检测支气管上皮细胞中MBD2的表达状况。为了进一步探讨MBD2的功能，在细胞水平采用香烟烟雾提取物（CSE）刺激人支气管上皮细胞（HBEc）建立细胞模型，并用小干扰RNA沉默基因的方法探讨MBD2对炎症因子表达的影响，最后选取ERK的抑制剂观察MBD2是否通过ERK通路调节炎症因子表达。通过体内外的研究发现COPD中MBD2的表达明显降低，并且降低的MBD2可能通过ERK信号通路增加炎症因子如IL-6和IL-8表达。因此，MBD2在COPD气道炎症中发挥抑制作用。在MBD2的研究进程中，我们发现了MBD2可能作用的另一种蛋白—唾液酸结合的免疫球蛋白样凝集素（Siglec-9）。Siglec-9是一种主要表达在免疫细胞和造血细胞上的膜受体。本研究在人体水平和细胞水平探讨Siglec-9及血浆可溶性Siglec-9（sSiglec-9）对COPD中的中性粒细胞功能的影响，发现Siglec-9 在COPD中代偿性的升高对中性粒细胞功能产生负反馈，且sSiglec-9表达增加可能通过与Siglec-9 受体竞争性结合配体的机制，提升中性粒细胞氧化应激水平，增强其对炎症因子IL-8定向趋化的迁移能力。. 经过本课题的研究，我们发现了MBD2和MBD2影响的蛋白Siglec-9在气道炎症中的作用。这些发现为COPD发病机制的研究提供了重要的依据，并为研发新的COPD治疗靶点奠定了基础。