干性核心转录因子Sox2调控胶质瘤细胞侵袭能力的作用及分子机制

胶质瘤细胞的侵袭能力存在异质性。研究提示：这种异质性与胶质瘤细胞"干性"强弱之间存在关联――具备"干性"的胶质瘤细胞表现出更强的侵袭能力。那么，从"干性"维持出发去探讨胶质瘤细胞侵袭能力的异质性，是一个可行的策略。根据文献及课题组前期预实验结果，我们推测：转录因子Sox2在参与胶质瘤细胞"干性"维持的同时，能够通过调控Notch通路信号分子的转录，影响侵袭相关基因的表达，从而使具备"干性"的胶质瘤细胞（胶质瘤起始细胞）同时表现出强于分化胶质瘤细胞的侵袭能力。本研究拟观察Sox2-Notch在调控胶质瘤细胞侵袭能力中的作用，进一步探讨相关分子机制和作用靶点，并评估临床诊断治疗意义。研究结果有助于深入认识胶质瘤的侵袭性，并全面了解胶质瘤起始细胞的特殊生物学性质（在具备"干性"的同时表现出强于分化胶质瘤细胞的侵袭能力），可望为探寻胶质瘤的诊断治疗靶点，提供新的实验依据。

早期发生的沿白质束、血管周围间隙分布的侵袭生长是胶质瘤患者的主要死因。因此，以胶质瘤的侵袭性为研究对象，具有重要的临床意义。本研究推测：干性核心转录因子Sox2在参与胶质瘤细胞“干性”维持的同时，能够调控Notch通路信号分子的转录，影响侵袭相关基因的表达，从而使具备“干性”的胶质瘤细胞同时表现出强于分化胶质瘤细胞的侵袭能力。.本课题计划的研究内容如下：（1）Sox2同胶质瘤细胞侵袭能力以及Notch下游侵袭相关分子表达的关系；（2）高表达Sox2的胶质瘤细胞亚群中，抑制Notch信号通路，对胶质瘤细胞侵袭能力及Notch下游侵袭相关分子表达的影响；（3）低表达Sox2的胶质瘤细胞亚群中，活化Notch信号通路，对胶质瘤细胞侵袭能力及Notch下游侵袭相关分子表达的影响。分析Sox2影响Notch通路的作用靶点；（3）临床意义验证。其核心在于：研究Sox2调控Notch1的具体分子机制和诊疗意义。.经过近4年的工作，完成了下面的内容：（1）证实Sox2通过表观遗传学机制上调Notch1的转录；（2）反过来，证实Notch1通过Sox9上调Sox2的转录；也就是说Sox2同Notch1之间形成一个环状的正反馈；（3）进一步，我们深入探讨了这个正反馈环的临床意义在于：促进胶质瘤干细胞沿白质束侵袭。即：白质纤维表达Notch的配体，同胶质瘤干细胞表面高表达Notch受体结合，活化NICD，促进Sxo9的转录，Sox9再结合于Sox2的启动子区域，Sox2表达上调；反过来，Sox2上调后，降低Notch1启动子的甲基化程度，进而促进其表达。也就是说，白质纤维通过Notch配体，激活胶质瘤干细胞中Notch1-Sox2环状正反馈通路，促进胶质瘤干细胞沿白质束侵袭。总之，超额完成了项目计划书所规定的研究内容。相关研究结果为更深入地认识胶质瘤的侵袭性生长提供了新的实验依据，也为针对胶质瘤干细胞的抗侵袭治疗，提供了新的靶点。.在本课题的资助下，发表SCI收录论文6篇（其中IF>5.0两篇），中文论文2篇，授权国家发明专利2项，以转让专利使用权的形式实现成果转化1项，成果参获国家科技进步一等奖1项。