长期低剂量通过膳食摄入多种有机磷农药联合毒性作用的代谢组学分析

国内外已有研究证实有机磷农药的联合毒性作用，但其主要是采用高剂量有机磷农药研究二元混和物或对多元混和物用统计模型设计进行统计分析。这些研究结果无法反映有机磷农药混合物对长期低剂量膳食摄入人群的联合毒性作用。本课题在对我国近年农药生产和使用及食品中残留状况调查的基础上，选择了食品中5种常见的有机磷农药污染物（甲胺磷、乙酰甲胺磷、敌敌畏、乐果、甲拌磷）为研究对象，以各自动物最大无作用剂量MNL的1/2倍、1倍和2倍为动物试验单独及混合剂量，应用代谢组学技术研究长期低剂量摄入单一种类有机磷农药及其混合物对机体的代谢毒性，找出毒性作用的生物标志物，并逆向探讨其代谢机制，以发现其作用于人体代谢的根本途径和环节；同时应用生物标志物来监测人群体内农药暴露状况，阐明生物标志物与人体健康之间的关系。为修订食品中有机磷农药残留限量标准提供理论依据，也为有机磷农药混和物对人体健康的风险分析提供科学依据。

有机磷农药因杀虫效果好、残效期短、价格低廉及抗药性不显著等特点，被广泛用于家庭和农业的防虫抗害中，正因为如此，使得有机磷农药残留成为我国食物中农药残留最突出的问题。人群暴露有机磷农药可经呼吸道及皮肤侵入机体，而非职业接触农药的人群主要是通过食品污染进入人体。在很多情况下，消费者很少单独暴露于一种化学物质，而是暴露于化合物的混合形式，其暴露特点是低剂量的长期通过膳食摄入体内。在这种情况下，食品中每种有机磷农药残留量可能都不超过其ADI值，然而多种农药同时存在时，其是否会存在联合作用？这些作用对总体毒性的影响以及怎样应用这些资料指导混合物的危险性评价已成为人们关注的热点问题，这些问题很难通过传统的毒理学实验推论出污染物的综合毒性效应。.近年兴起的代谢组学是以组群指标分析为基础，以高通量检测和数据处理为手段，以信息建模与系统整合为目标的系统生物学的一个分支，力求探究分子水平的代谢模式变化与各种生命现象的关系。它可通过分析机体生物体液和组织提取液中代谢产物谱的变化，研究机体整体生物学状况和功能调节。代谢组学平台的建立及其研究方法的优势为安全性评价提供了很好的检测手段，为环境安全、食品安全等重大需求提供了所必需的科学和技术基础，所以它必然会给传统安全性评价方法带来新的挑战。.本课题以目前我国农业生产上使用及食品中残留较多的农药敌敌畏、乐果、乙酰甲胺磷、甲拌磷为研究对象，以各自对大鼠的无作用剂量的1倍、3倍和9倍为动物实验的单独及混合剂量，通过基于超高压液相色谱串联四级杆飞行时间质谱联用仪（UPLC-Q-TOF-MS）的代谢组学方法，结合模式识别技术，获得了连续180天单独及混合染毒这四种农药后大鼠尿液的代谢谱图。代谢谱的模式识别分析显示，4种农药在各自的无作用剂量水平对大鼠未呈现代谢毒性，但四种农药在该剂量下混合时却呈现出明显的联合毒性作用。其毒性作用机制包括DNA损伤，肝和肾损伤，影响抗氧化系统，干扰了脂类、脂肪酸代谢和三羧酸循环等。此外，通过对大鼠染毒单一品种的农药代谢组学分析显示，代谢组学技术比传统毒理学技术提供了更全面的毒性信息。本研究结果为科学工作者研究人和动物长时间低剂量通过食物摄入多种残留农药可能引起的联合毒性及为修订食品中有机磷农药残留限量标准时应考虑农药间的联合毒性提供了理论依据，也为评估有机磷农药混和物对人体健康的风险分析提供了科学依据。