MTX对映体诱导肺癌A549细胞获得性耐药机制研究

生物体内大分子普遍存在手性特征，手性对映体药物与这些大分子的作用往往是通过严格手性匹配实现的，对映体药物间的生物活性可能因此不同。氨甲蝶呤（MTX）存在两种对映体形式，是临床常用的抗肿瘤药物之一。然而，肿瘤患者接受MTX化疗后产生耐药问题一直未能解决。我们前期研究发现，MTX对映体抗肿瘤效应存在差异，获得性耐药途径亦不相同，但对其作用机制不清。本研究以非小细胞肺癌A549细胞株为对象，分别用MTX两种对映体在体外活体细胞和体内重症免疫缺陷鼠两方面诱导建立耐药模型。以此模型为基础，从手性对映体立体结构的角度，分别在蛋白质和基因水平上研究获得性耐药前后MTX对映体与二氢叶酸还原酶和叶酰聚谷氨酸合成酶作用的亲和常数、酶含量与活性变化，以及基因表达水平和碱基突变位点改变。上述研究，将阐述MTX对映体在肿瘤细胞获得性耐药中的作用机制，为临床合理使用MTX手性药物减少耐药发生提供新的理论基础。