蛋白激酶D在高血压心血管重塑中的作用及分子机制

高血压是在遗传背景和环境因素的共同作用下，以心血管重塑为主要表现的一组疾病。高血压心肌重塑主要表现为左室肥厚、纤维化，心肌顺应性降低及舒张功能障碍。血管重塑包括管壁增厚，管壁/腔比值增大，血管顺应性下降，以及随之产生的血管功能异常。心血管重塑参与机体循环稳态的维持和许多心血管疾病的发病过程。本研究拟用自发性高血压大鼠（SHR）为模型，探讨蛋白激酶D(PKD)在高血压心血管重塑中的作用机制，并通过体外培养心肌、平滑肌及成纤维细胞研究PKD在高血压心血管重塑中对MAPK家族及TGF-β和Smad 7等的调节，明确其可能的作用机制及信号通路。同时通过他汀治疗组的研究，探索阿托伐他汀对氧化应激和炎症因子的影响，以及是否通过与PKD相关的信号通路发挥逆转高血压心血管重塑的作用。本课题研究成果将对高血压心血管重塑分子机制的阐明及高血压并发症的防治提供一种新的理论依据和治疗策略。

高血压是在遗传背景和环境因素的共同作用下，以心血管重塑为主要表现的一组疾病。高血压心血管重塑是一个非常复杂的病理过程，涉及多个细胞过程的变化, 如细胞肥大、增殖、调亡、重塑、炎症反应、氧化应激、细胞因子的活化、细胞外基质产生与降解等，其确切的机制仍不十分明确。蛋白激酶D(PKD)家族是一种新发现的Ca2+/钙调蛋白依赖性的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。越来越多的证据表明，PKD介导的信号通路在心血管系统中发挥重要作用。本研究以自发性高血压大鼠（SHR）为模型，动态观察高血压大鼠心肌及主动脉组织中PKD的表达和活化特点，探讨PKD在高血压心血管重塑中的作用，并进一步通过体外培养心肌、平滑肌及成纤维细胞，明确其可能的作用机制。同时通过他汀治疗组的研究，探索阿托伐他汀是否通过与PKD相关的信号通路发挥逆转高血压心血管重塑的作用。结果显示：SHR大鼠心肌及主动脉组织中磷酸化PKD表达升高，且与心肌及主动脉肥厚相关指标呈明显正相关，提示磷酸化PKD参与了自发性高血压大鼠心血管重塑的发生发展过程；体外实验首次证实AT1/PKC/PKD/ERK5/MEF2C信号通路参与AngII诱导的心肌及主动脉平滑肌细胞肥大的发生发展过程；阿托伐他汀可抑制自发性高血压大鼠心血管重塑的发展，其作用可能与PKD有关。本研究为高血压靶器官损害的防治提供了全新的理论依据和干预靶点。