仿生启发下基于β-酮酸催化脱羧反应在有机合成中的应用拓展与深入

Catalytic decarboxylative reaction of β-ketoacids represents one of the most direct and efficient method to achieve the chemoselective α-functionalization of ketones. However, the synthetic utility of this reaction has rarely been explored. Inspired by the approach of biosynthesis of polyketides, a number of catalytic decarboxylative addition/substitution reactions of β-ketoacids with various electrophiles will be performed to construct C-C and C-X bonds in mild conditions. Furthermore, the corresponding asymmetric decarboxylative transformations will also be developed. This project includes: (1) catalytic decarboxylative insertion reactions and asymmetric reactions (2) catalytic decarboxylative fluorination and trifluoromethylation reactions and asymmetric reactions (3) catalytic asymmetric decarboxylative alkylation, allylic alkylation and propargylic substitution reactions (4) catalytic asymmetric decarboxylative amination reactions (5) catalytic asymmetric decarboxylative Michael addition reactions (6) catalytic asymmetric decarboxylative Aldol reactions (7) catalytic asymmetric decarboxylative Mannich reactions. Additionally, a detailed investigation of the reaction mechanism will be performed. In a word, this item is aimed at expanding the utility of decarboxylative reaction of β-ketoacids in organic synthesis, and providing new tools and ideas for the further development of this reaction.

通过β-酮酸的催化脱羧实现对酮α-位高选择性官能团化，是一条简便有效的绿色合成途径，然而该反应在有机合成中的应用却十分有限。在生物合成聚酮的启发下，本项目拟采用价廉易得的β-酮酸为原料，系统研究其与多种亲电试剂的脱羧加成及取代反应，探索温和条件下构建碳-碳及碳-杂键的新策略。在此基础上，发展高效、高立体选择性基于β-酮酸脱羧的催化不对称反应，为合成多种天然产物及药物分子中间体提供有效的方法。具体研究内容包括：（1）催化脱羧插入及不对称反应（2）催化脱羧氟化/三氟甲基化及不对称反应（3）催化不对称脱羧烷基化反应、烯丙基化反应及炔丙基化反应（4）催化不对称脱羧氨化反应（5）催化不对称脱羧Michael加成反应（6）催化不对称脱羧Aldol反应（7）催化不对称脱羧Mannich反应（8）对机理的深入探讨。总之，本项目旨在拓展β-酮酸脱羧反应在有机合成中的应用，为此类反应提供科学的实验及理论依据

基于β-酮酸仿生催化脱羧实现对酮α-位高选择性官能团化，是一条简便、有效的绿色合成途径。在本项目资助下，我们采用广泛存在并且价廉易得的β-酮酸为原料，系统研究了其与多种亲电试剂的脱羧加成及取代反应，发展了一系列高效、高立体选择性基于β-酮酸脱羧的催化不对称新反应，为获得多种天然产物及药物分子中间体提供了行之有效的合成方法。取得的主要研究成果包括：（1）发展了镍催化下的β-酮酸与β,γ-不饱和-α-酮酸酯的不对称Aldol反应，高效构建了多官能团化手性叔醇；（2）发展了β-酮酸与乙醛水合物的水相脱羧Aldol反应，实现了水相合成β-羟基酮；（3）发展了手性双噁唑啉催化β-酮酸与三氟乙醛半缩醛的不对称Aldol反应，高效构建了手性三氟甲基取代仲醇；（4）发展了手性磷酸催化下β-酮酸与3-羟基-3-取代氧化吲哚的不对称烷基化反应，高效构建了含手性季碳中心的3,3-双取代氧化吲哚；（5）发展了手性硫脲催化β-酮酸对α,α’-二氰基乙烯和α,α’-二砜基乙烯对映选择性脱羧Michael加成反应，实现了立体选择性反转的酮α-位多官能团化；（6）发展了有机催化β-酮酸的不对称脱羧氨化反应，高效合成高光学纯α-氨基酮及1,2-氨基醇；（7）发展了有机小分子催化β-酮酸与α-酮亚胺磷酸酯的不对称Mannich反应，高效构建α-氨基磷酸酯；（8）发展了亚胺与β-酮酸的一锅串联Mannich反应/C-H胺化反应，高效构建新型稠环吖啶类化合物；（9）发展了催化β-酮酸类似物—马来酸半酯与环状醛亚胺的不对称脱羧Mannich反应，合成高光学纯β-氨基酸。在该基金项目支持下，发表学术论文14篇，培养研究生10名，参加国内及国际学术会议5次，申请专利3项，参编书籍1部。