葡萄糖调节蛋白75 对a-突触核蛋白致帕金森病中线粒体损伤的保护作用及机制

阐明α-突触核蛋白(α-Syn)神经毒性机制并阻断是帕金森病(PD)研究面临的关键问题。证据显示α-Syn产生的线粒体功能障碍是其神经毒性的主要机制之一。葡萄糖调节蛋白75(GRP75)主要分布于线粒体,先前我们发现：过表达GRP75可增加PC12细胞对线粒体毒物鱼藤酮和百草枯毒性的耐受性。因此推测GRP75可能通过保护α-Syn所致线粒体功能障碍对PD起神经保护作用。.本课题应用稳定过表达α-Syn WT/A53T的PC12细胞株,过表达GRP75上调及GRP75 siRNA下调GRP75,检测线粒体呼吸链功能复合体、膜电位、ATP、ROS、氧消耗率,判断GRP75对α-Syn致线粒体功能损伤的保护作用；检测胞浆和线粒体中最具毒性的α-Syn原纤维（Protofibrils），及细胞色素C、Bax/Bcl-2表达比值和Bax构型变化，探讨GRP75对α-syn致线粒体损伤保护作用的机制。

α-突触核蛋白（α-synuclein, α-Syn)的突变体或异常聚集可导致多巴胺能神经元损害，但具体机制不明，线粒体损伤可能参与其中。葡萄糖调节蛋白75（GRP75）是一种主要位于线粒体的分子伴侣蛋白，与帕金森病相关蛋白存在相互作用，其中就包括α-Syn。本研究旨在探讨GRP75在α-Syn致帕金森病线粒体损伤中的作用及可能的机制。我们发现A53T α-syn过度表达可以诱导线粒体片断化，部分影响线粒体功能；同时伴有GRP75表达水平显著下降。下调GRP75表达可以显著改善A53T α-syn所致线粒体动力学异常和线粒体功能障碍，这种作用可能与其降低线粒体动力相关蛋白Drp1的表达相关，而Bax-Bcl2-细胞色素C通路并未参与此过程。总之，我们的研究提示A53T α-syn模型中GRP75表达水平的下降可能通过降低线粒体分裂蛋白Drp1的表达以反馈性的改善线粒体损伤。