心磷脂在甲亢性心脏功能变化中的作用及其钾离子调控途径的作用机制

甲亢是一种常见的高代谢性疾病，对心功能影响显著，并可出现甲亢性心脏病，其机制复杂，影响细胞能量代谢、调节一些膜蛋白的功能。而膜蛋白镶嵌在膜脂质双层中，因此，探讨膜脂质的作用十分必要。心磷脂是分布在线粒体内膜的重要脂质，也是调节能量代谢的重要信号分子，我们前期在美国宾州大学Roger Yu教授的实验室研究ALCAT1（一种参与催化产生心磷脂的酰基转移酶）时发现，ALCAT1基因敲除的小鼠注射T4制成甲亢模型后，心功能变化比未敲除基因的小鼠在同剂量T4所致甲亢时显著减轻。最近还发现，心磷脂作用于转染了BK钾离子通道蛋白的CHO-K1细胞， BK钾通道开放加强。而钾离子对于维持心肌细胞功能十分重要。故，本项目拟通过对几种甲状腺功能紊乱模型研究，探讨心磷脂在甲亢性心脏功能变化中所起的作用，并从钾离子调控途径探讨其机制，以期拓展对甲亢性心功能变化发生机制的的认识，并加深对膜脂质调控膜蛋白功能的了解。

本项目的研究背景为：（一）甲亢是一种常见的高代谢性疾病，对心功能影响显著，并可出现甲亢性心脏病，其机制复杂，影响细胞能量代谢、调节一些膜蛋白的功能，而膜蛋白镶嵌在膜脂质双层中，因此，探讨膜脂质的作用十分必要；（二）心磷脂是分布在线粒体内膜的重要脂质，也是调节能量代谢的重要信号分子，前期对ALCAT1（一种参与催化产生心磷脂的酰基转移酶）的研究时发现，ALCAT1基因敲除小鼠注射T4制成甲亢模型后，心功能变化比未敲除基因小鼠在同剂量T4所致甲亢时显著减轻；（三）文献表明心磷脂可能影响钾离子通道活动，而钾离子对于维持心肌细胞功能十分重要。因此，本项目拟通过对甲状腺功能紊乱模型研究，探讨心磷脂在甲亢性心脏功能变化中所起的作用，并从钾离子调控途径探讨其机制，以期拓展对甲亢性心功能变化发生机制的认识，并加深对膜脂质调控膜蛋白功能的了解。主要研究内容包括：（一）甲状腺激素对心磷脂的影响；（二）心磷脂变化与甲亢性心脏功能变化的关系，明确心磷脂在甲亢性心脏功能变化中的作用；（三）甲状腺激素对心磷脂合成关键酶的影响；（四）甲亢中心磷脂对几种钾离子通道活动的影响。研究结果主要包括：（一）分别从在体与离体的实验模型的角度，探讨了心肌细胞的心磷脂含量的变化与甲状腺激素作用的关系。甲状腺激素显著引起心磷脂含量增高，这个结果在动物实验和离体培养的细胞实验的变化是一致的；（二）用离体实验模型，从线粒体膜电位变化的角度，探讨了甲状腺激素引起的心磷脂变化在心脏功能改变中的作用，结果显示心磷脂增加在甲亢性心脏功能损害中起着一定的作用；（三）甲状腺激素及心磷脂对心肌细胞三种不同的钾离子通道蛋白均有不同的影响；（四）甲状腺激素对心磷脂合成的关键酶心磷脂合成酶活性有直接影响；（五）心磷脂可以通过影响葡萄糖转运蛋白4而影响细胞的能量代谢，从而在甲亢的病理学变化中起作用。这些结果综合起来表明心磷脂在甲亢性心脏功能变化中起作用，并从钾离子调控途径及心磷脂的代谢与作用途径阐述了其部分作用机制。