病-证-方三网对接挖掘方剂作用机制的网络药理方法学研究

This project is to investigate the therapeutical mechanism and material basis of the Qishen Yiqi Drop Pill (QYDP) on the coronary heart disease of qi deficiency blood stasis. Based on the buildup of three networks: the coronary heart disease molecular network, the qi deficiency and blood stasis molecular characteristics network and the QYDP chemistry ADME/T network, this project try to present feasible graph theory technology to connect the three networks and propose Topology algorithm that conformed to traditional Chinese medicine characteristics to analyse the key molecular in the network. We give the prescription treatment to the animal models of myocardial ischemia in the stability of the qi deficiency blood stasis time window and set up reasonable western medicine group. Then, we verify the calculated key molecular and get the active ingredients deduced from the treatment effect. Finally, we can reveal the therapeutical mechanism and material basis of the QYDP.. By studying the biology network of coronary heart disease, the biology network of qi deficiency blood stasis and the chemical components network of the prescription, we can not only confirm the pharmacology target of the prescription, but also get important basis to reveal the material basis of the prescription and evaluate the traditional Chinese medicine accurately. So this study has important theoretical and practical significance.

本项目以芪参益气滴丸为范例，探讨其治疗冠心病气虚血瘀证的作用机制和物质基础，在前期构建的冠心病分子网络、气虚血瘀证分子特征网络和芪参益气滴丸化学ADME/T网络的基础上，提出适宜的图论技术实现三个网络的对接、提出符合中药特点的拓扑算法分析网络的关键分子,使用心肌缺血（冠心病）动物模型，在气虚血瘀证的稳定时间窗内给予方剂治疗，设立合理的西药对照，对计算得到的关键分子给予验证，并从药效反推活性成分，初步揭示芪参益气滴丸的作用机制和物质基础。. 研究冠心病的生物学网络、气虚血瘀证的生物学网络和方剂的化学成分网络的关联规律，不但可以确定方剂的网络药理靶点，也为揭示方剂的物质基础和准确评价中药提供了重要的依据，它有着重要的理论和现实意义。

方剂的作用机制和物质基础一直是中医药基础研究的关键科学问题，解决方剂“多靶点、多成分”的起效机制仍然缺乏方法学。本项目以临床治疗冠心病气虚血瘀证的有效方剂-芪参益气滴丸为切入点，借助SymMap数据平台预测出芪参益气滴丸治疗心血管疾病气虚血瘀症的主要药效成分和靶标通路，构建了中药（herbs）-中医证候-疾病-疾病靶点-中药成分的成分靶标网络，从表型和分子水平上将中医药与现代医学结合在一起。基于中医证候-疾病-疾病靶点的预测结果，本项目利用代谢组学技术对冠心病气虚血瘀患者的血液和尿液进行分析，从整体的“生化表型”来把握冠心病气虚血瘀证的整体功能状态，筛选出与冠心病相关的生物标志物及代谢通路，进一步阐明冠心病气虚血瘀证的生物学基础和分子机制，并建立了冠心病的初步诊断模型。基于芪参益气滴丸预测结果及冠心病气虚血瘀患者的疾病靶点验证结果，本项目进一步构建冠心病（心肌缺血）气虚血瘀证动物模型，通过超声心动检查及代谢组学方法，明确了芪参益气滴丸改善心功能，治疗心肌缺血气虚血瘀证的疗效，并筛选其治疗心肌缺血气虚血瘀证的生物标记物，构建基于芪参益气滴丸的代谢物-蛋白网络，挖掘其关键蛋白靶标及通路，发现芪参益气滴丸治疗冠心病气虚血瘀症主要调节了丙酮酸代谢，视黄醇的代谢，酪氨酸代谢以及嘌呤代谢，揭示方剂治疗病证的机制。本研究在系统总结前面研究成果的基础上，创新方剂网络药理的方法学，研究其治疗病证的作用机制和物质基础的关键科学问题，揭示芪参益气滴丸的作用机制和物质基础，为真正实现中药的现代化奠定了方法学的基础。