microRNA调控大鼠出生后心肌细胞增殖能力转变过程的研究

成年心脏受损后由于心肌细胞没有增殖能力而无法再生，严重制约了心脏疾病的治疗效果。最近发现，哺乳动物出生后早期心肌细胞具有增殖能力，并能修复损伤组织，但这种能力很快消失，调控这一过程的关键因子和分子机制尚不明确。基于miRNA多靶点调控的特点及其在细胞增殖和胚胎心脏发育中的重要作用，推测其在心肌细胞增殖能力丢失的过程中发挥了重要作用。我们前期芯片结果提示，成年大鼠心肌细胞中的miR-1/133a和miR-29a比新生鼠的表达水平明显上调，而与这三种miRNA存在靶向关系、且与细胞增殖密切相关的CyclinＤ及FGF通路蛋白质也发生显著了变化。本课题拟以鼠胚胎干细胞诱导的心肌细胞和乳鼠心脏为模型，研究miR-1/133a和miR-29a在心肌细胞增殖能力转变过程中的调控作用，并探索下游的关键通路，进而筛选调控心肌细胞增殖的关键miRNA，为心肌细胞的损伤修复和替代治疗提供新思路。

哺乳动物出生后心肌细胞的增殖能力很快消失，调控这一过程的关键因子和分子机制尚不明确。MicroRNA在心血管生理中发挥重要作用，本研究旨在研究microRNA在心肌细胞增殖中的作用并探索下游的分子机制。本研究首先确定了大鼠出生后心肌细胞增殖时间窗，通过芯片分析、生物信息学分析以及细胞实验，我们进一步发现miR-29a通过调控cyclin D2基因而调控大鼠出生后心肌细胞增殖。（FEBS Lett.2013 May 21;587:1548-55） 另外我们对小鼠心肌细胞增殖能力得以维持的机制进行了探讨，研究发现心外膜中Wt1+细胞在维持出生后心肌细胞增殖能力中发挥了重要的作用，心肌受损后心外膜Wt1+细胞向心肌迁移并逐渐分化为成熟心肌细胞，可以维持心脏结构和功能完整，并延长出生后心肌细胞增殖时间窗。（J Cell Mol Med. 2014 Dec;18:2417-24） 最后，基于众多心肌细胞的增殖指标都无法准确反应出生后心肌细胞的增殖状态，我们建立了胞质分裂相关基因评分（CC-Score），同时证实CC-Score能够有效区分细胞DNA复制、核分裂和胞质分裂这3种不同增殖状态，可用于在体评价出生后心肌细胞的增殖能力。（Cell Biol Int. 2014 Sep;38:1032-40） 本研究以microRNA作为研究切入点，从多层面多角度阐述多种调控机制对心肌增殖状态的影响。以上全部研究结果发表SCI论文3篇。