心肌成纤维细胞来源的外泌体AT1-R通过EPAC1介导病理性心肌肥厚的机制研究

Exosomes play an important role in the development of pathological cardiac hypertrophy, but the exact mechanism is still unknown. Our previous study found that cardiac fibroblasts can secrete exosomes containing functional angiotensin II receptor 1 (AT1-R), which induced the upregulation of exchange protein1 directly activated by cyclic AMP (EPAC1) expression and cardiac hypertrophy through paracrine effects on cardiomyocytes. Thus, we hypothesize that cardiac fibroblast-derived exosomal AT1-R induces pathological cardiac hypertrophy mediated by EPAC1. In this study, pressure overload model was employed using AT1-R-/- mice in vivo and in vitro, and the expression or activity of EPAC1 was regulated by gene modification or pharmacological intervention. Then, the relationship between exosomal AT1-R and EPAC1 and the expression of cardiac hypertrophy-related signaling pathways were examined. The molecular mechanism of cardiac fibroblast-derived exosomal AT1-R induced pathological cardiac hypertrophy mediated by EPAC1 will be discussed. This study will establish a new crosstalk between cardiac fibroblasts and cardiomyocytes, providing a theoretical basis for the diagnosis and treatment of pathological cardiac hypertrophy.

外泌体在病理性心肌肥厚的发生发展中具有重要作用，但其具体机制尚不明确。我们前期研究发现，心肌成纤维细胞可分泌含有功能性血管紧张素II受体1（AT1-R）的外泌体，通过旁分泌作用于心肌细胞，诱导心肌细胞环腺苷酸激活的交换蛋白1（EPAC1）表达上调以及心肌细胞肥大。因此，我们推测EPAC1介导了心肌成纤维细胞来源的外泌体AT1-R诱导的病理性心肌肥厚。本研究拟利用AT1-R-/-小鼠，在体内外构建压力超负荷模型，通过基因修饰或药物干预调节EPAC1的表达或活性，检测外泌体AT1-R与EPAC1的相互关系以及心肌肥厚相关信号通路表达变化，探讨心肌成纤维细胞来源的外泌体AT1-R通过EPAC1介导病理性心肌肥厚的分子机制。本研究将建立起心肌成纤维细胞与心肌细胞间新的对话机制，为病理性心肌肥厚的诊治提供理论依据。

心力衰竭是心血管病致死的最主要和最直接原因。在各种主要的心血管疾病中，高血压是导致心衰最常见和最重要的危险因素。持续性高血压会导致代偿性心肌肥厚发展为失代偿，最终发展为心力衰竭。目前针对心衰的药物治疗已经较为规范，但仍不能从根本上抑制心衰病理生理的进展，心衰总体的再入院率及死亡率居高不下。因此，从源头上探索压力超负荷心肌重构的启动机制，以及在此基础上开发新的治疗靶点及干预策略成为心衰治疗的关键因素。心肌成纤维细胞是健康心肌组织的重要组成部分。与心肌细胞相比，血管紧张素II受体1（AT1-R）在心肌成纤维细胞中呈高表达。有研究表明外泌体在病理性心肌肥厚的发生发展中具有重要作用，但其具体机制尚不明确。我们前期研究发现，心肌成纤维细胞可分泌含有功能性AT1-R的外泌体。本课题的主要研究内容是：（1）研究心肌成纤维细胞来源的外泌体AT1-R对心肌细胞肥大的影响；（2）探讨心肌成纤维细胞来源的外泌体AT1-R对心肌细胞中EPAC1的调控；（3）研究EPAC1介导外泌体AT1-R引起病理性心肌肥厚的作用。我们的研究发现心肌成纤维细胞来源的外泌体AT1-R通过旁分泌作用于心肌细胞，诱导心肌细胞肥大。进一步研究发现，环腺苷酸激活的交换蛋白1（EPAC1）在外泌体AT1-R诱导的心肌肥大中发挥了重要作用。通过基因修饰以及药物干预调节EPAC1的表达或活性，检测外泌体AT1-R与EPAC1的相互关系以及心肌肥厚相关信号通路表达变化。研究结果表明当EPAC1的表达或活性被抑制后，外泌体AT1-R诱导的心肌肥厚相关信号通路相关蛋白表达明显降低，进而缓解了心肌肥厚的进展。通过上述一系列研究，明确了心肌成纤维细胞来源的外泌体AT1-R通过EPAC1介导病理性心肌肥厚的分子机制。本研究建立起心肌成纤维细胞与心肌细胞间新的对话机制，为病理性心肌肥厚及心力衰竭的诊治提供新的依据。