跨损伤合成修复通路TLS基因多态性与NSCLC含铂化疗疗效的关联分析

铂类耐药是制约肿瘤治疗疗效的主要瓶颈之一，临床尚无有效的预测方法。我们前期工作发现NER通路中ERCC1多态对NSCLC铂类疗效具有一定预测作用，同时发现XPD基因上的多态在NSCLC含铂治疗中能引起显著毒性反应。但铂类耐药的许多机制尚不清楚，TLS通路是NER与同源重组修复(HR)通路外参与铂类代谢的主要通路，推测TLS在铂类耐药机制的形成中扮演重要作用。本研究通过获得高通量铂类治疗的样本，筛选TLS基因多态性与化疗疗效、预后、生存的可能位点。在不同基因型原代细胞中考察基因型与TLS通路活性的关系，构建不同等位型荷瘤裸鼠模型，检测NER/HR/TLS通路基因表达情况，从机制上进行验证。阐明TLS通路在铂类药物治疗所致DNA损伤修复中所扮演的作用，为指导铂类个体化化疗和严重毒副反应的预测提供可行的方法。

肺癌仍是癌症类死亡的头号因素，而非小细胞肺癌占了肺癌中近80%的比例。虽然近年来靶向治疗证明了在非小细胞肺癌治疗中改善无进展生存期及总体生存的作用，然而靶向治疗的获益人群仅局限为敏感性突变的患者，对于大多数无敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者以铂类为基础的化疗仍为一线治疗的主要方式。先前研究已经证实DNA修复系统在铂类为基础的化疗治疗耐药中起着重要的作用。Pt-DNA加合物在细胞内最常见的修复方式有两种，链内加合物主要由核酸切除通路（NER）完成，链间加合物主要由NER通路和同源重组修复（HR）通路共同完成修复。除上述两种修复方式外，细胞内还存在一种称为跨损伤DNA合成（TLS）的DNA修复方式。本研究中我们假设铂类为基础的化疗可以广泛的导致肿瘤细胞和正常功能细胞的损伤，TLS通路可以有效的修复这一损伤。通过分析TLS信号通路相关基因多态性来探索TLS通路与铂类为基础的化疗疗效及毒性的相关性。研究开展期间共663例在上海市胸科医院新诊断并接受化疗治疗的晚期非小细胞肺癌患者入组了本研究，共检测了TLS信号通路上八个基因的共58个SNP位点。最终确定了两个基因中的5个SNP位点与治疗疗效相关，包括POLK基因的rs3213801与rs5744655位点，REV3的rs240969，rs456865和rs4945880位点。其中rs240969在经过Bonferroni校验后依然与治疗的疗效具有显著的相关性（p=0.0082）。同时我们也发现POLK基因的rs10077427、rs5744545与POLI基因的rs8305、rs3730668位点与疾病无进展生存时间相关。胃肠道毒性方面，RAD18基因的rs586014位点被发现与3到4级的胃肠道毒性具有显著地相关性（P=0.032），POLI基因rs3730668位点的C allele被发现为胃肠道毒性的保护因素（P=0.009），而REV3基因rs240966位点的G allele与rs456865的A allele被发现为胃肠道毒性的危险因素。肝脏毒性方面，POLK基因的rs3756558位点以及REV3基因的4个SNP位点均发现与3到4级的肝脏毒性相关。最终我们发现DNA损伤修复相关的TLS信号通路基因多态性与以铂类为基础的化疗的疗效与毒副反应具有显著地相关性，为进一步研究铂类化疗疗效及毒副反应的机制提供了可靠地依据。