膀胱癌XPC缺失诱发染色体杂合性缺失（LOH）的作用及分子机制

化学致癌是膀胱癌明确的致病因素，正常的DNA修复功能是预防突变和肿瘤发生的重要机制。最近我们发现XPC表达缺失是膀胱癌中的高频事件，它不仅直接影响DNA修复能力，而且在DNA损伤反应中起潜在的信号作用,影响着膀胱癌的发生和高异质性的生物学行为。本研究基于我们前期工作发现，提出XPC缺失对膀胱癌染色体畸变（高异质性）发生的影响可能通过感知损伤信号缺陷导致对损伤耐受逃逸细胞周期关卡效应(Checkpiont)，直接或间接引发修复模式的改变，从而使细胞遗传不稳定性增加而实现的。由于膀胱癌中存在高频的染色体杂合性缺失（LOH），本项目将以研究LOH为切入点，采用分子细胞生物学技术研究膀胱癌XPC缺失与LOH发生的关系和可能的机制，为确立XPC在DNA损伤反应(DDR)中新的信号功能参与染色体畸变发生提供直接证据。理论上的突破将有助于我们更深入全面地理解肿瘤染色体畸变和高遗传不稳性。

化学致癌是膀胱癌明确的致病因素，正常的DNA修复功能是预防突变和肿瘤发生的重要机制。最近我们发现XPC表达缺失是膀胱癌中的高频事件，它不仅直接影响DNA修复能力，而且在DNA损伤反应中起潜在的信号作用,影响着膀胱癌的发生和高异质性的生物学行为。本研究基于我们前期工作发现，提出XPC 缺失对膀胱癌染色体畸变（高异质性）发生的影响可能通过感知损伤信号缺陷导致对损伤耐受逃逸细胞周期关卡效应(Checkpoint)，直接或间接引发修复模式的改变。（1）研究了人膀胱癌标本中XPC表达缺失与5个位点的LOH的发生的关系，发现XPC表达缺失与LOH发生频率具有显著的相关性。（2）发现并证实了XPC的缺失在DNA双链损伤下可以导致包括微核， 染色体断裂， 姊妹染色体交换和杂合性缺失等染色体畸变的显著增加。（3）证实XPC缺失在双链损伤下影响DNA修复的早期信号和修复蛋白在损伤位点的募集和DNA修复能力的下降。（4）证实XPC缺失影响了双链修复蛋白的表达调控和早期信号的磷酸化水平。研究结果第一次揭示了XPC缺失能够通过影响DNA双链损伤修复途径的的早期信号通路分子活化和修复蛋白的表达最终影响DNA双链损伤的修复模式，从而导致不同类型的染色体畸变的增加。