新结构类型FXa抑制剂的设计、合成及构效关系研究

Thromboembolic diseases are leading causes of cardiovascular-associated morbidity and death.A direct inhibitor of FXa is an attactive therapeutic target for prevention and treatment of thrombotic diseases.In contrast to the multifunctional role that thrombin plays in the blood coagulation cascade, FXa only converts prothrombin to thrombin but does not affect the existing level of circulating thrombin. So it has been proposed that FXa inhibitor may exhibit a reduced bleeding risk and offer a superior safety/efficacy profile with respect to thrombin inhibitor.In an attempt to find novel potent and safety FXa inhibitors, the project will be focus on discovering new FXa inhibitors with novel tricycli structure based our previous work.In this proposed project, 100 new inhibitors will be prepared and their structure -activity/toxicity/metabolism ralationship were evaluated. Meanwhile the synthesis methods for the inhibitors with multiple chiral center were be established. This project will lay a solid foundation to provide promising candidates as a new generation of direct FXa inhibitor in the future.

抗凝血药物是抗血栓治疗的主要手段，口服直接FXa抑制剂作为目前最具有开发前景的抗血栓药物，不仅具有高效的抗凝血活性，同时避免了传统抗血栓药物的一些弊端，使其有可能成为疗效和安全性俱佳的新一代抗血栓药物。本项目将在已有工作的基础上，以利伐沙班为先导药物，并结合本领域结构生物学最新成果，设计、合成100个结构通式如图7所示的全新母核结构的高活性的直接FXa抑制剂，深入研究其构效、构代、构毒关系，探索这类新三环结构和生物效应之间的规律，以及这类多手性、复杂分子的立体选择性合成方法，为设计新一代FXa抑制剂积累知识基础。预计将申请专利2项，发表高水平研究论文2-4篇，争取发现1-2个抗血栓活性强，代谢性质优良，毒性低的具有开发前景的候选药物，为最终开发出拥有我国自主知识产权的创新药物奠定坚实的知识基础。

血栓栓塞性疾病，因其高的发病率和死亡率，严重影响着人们的生命健康。传统抗凝药物，由于自身存在的诸多缺陷，限制了其临床的应用。FXa作为凝血通路中的关键凝血因子，已成为新型抗凝药物靶点。口服直接 FXa抑制剂作为目前最具有开发前景的抗血栓药物，不仅具有高效的抗凝血活性，同时避免了传统抗血栓药物的一些弊端，使其有可能成为疗效和安全性俱佳的新一代抗血栓药物。. 结合利伐沙班与人FXa复合物晶体结构，我们运用构象限制策略，构建了新型的[6, 6, 5]三环母核，围绕该母核结构，我们设计合成了70个结构新颖的衍生物，对其进行了系统的构效关系、构代关系及成药性研究，得到了综合性质优异的化合物YG-001。体外活性显示，化合物YG-001表现出比利伐沙班更好的抑制活性及对相关酶的选择性。同时，其体外抗凝活性也要由于利伐沙班。大鼠及犬体内药代动力学试验显示，YG-001表现出优异的代谢性质，口服药物暴露量及口服生物利用度都要优于利伐沙班。在大鼠体内抗血栓试验中，YG-001的抗凝活性优于利伐沙班，提高了15%，同时出血副作用明显低于利伐沙班，体现出巨大的优势。成药性评价中，YG-001对CYP450酶及hERG通道没有明显抑制作用；基因毒性为阴性；亚急性毒性显示，灌胃给SD大鼠YG-001高剂量（100mg/kg）和中计量（50mg/kg）,每天一次，连续14天，其行为学、体重、摄食量、脏器系数、生存率等方面均未见明显的毒副反应。总之，YG-001体现出优异的药效、药代和毒理学方面的性质，成药前景良好，目前该化合物已成功转让企业，进入系统的临床前开发阶段。通过该课题的资助，我们成功获得一个新药候选化合物YG-001、申请发明专利2项、发表SCI论文1篇，培养研究生4名。