糖皮质激素增强NLRP3炎症小体活化的作用机制及疗效相关研究

The remarkable efficacy of glucocorticoids (GCs) in suppressing inflammation and decreasing adaptive immune response is well appreciated, yet their efficacy in macrophage-dominated inflammation is debated. The reasons remain poorly understood. NLRP3 inflammasome is one of the most important sensors for the innate immune system, and it has been involved in so many inflammation disorders. We recently found glucocorticoids maybe had proinflammatory actions. GCs significantly enhanced the LPS and nigericin，a kind of NLRP3 inflammasome stimulus, -mediated release of proinflammatory molecules, including mature IL-1β. Whether the proinflammatory actions play any role in the treatment failure? In this study,the proinflammatory action of GCs will be verified and the molecular mechanisms underlying these effects will be further investigated. The relationships between the enganced NLRP3 inflammasome and the poor treatment effects will also be concluded .The research will demonstrate a novel role for GCs and it will be beneficial to the rational clinical drug use.

糖皮质激素是功能强大并应用广泛的抗炎、免疫抑制药物,然而它在巨噬细胞介导的炎症中的疗效微乎其微。究其原因尚不清楚。NLRP3炎症小体在天然免疫中处于核心地位，与机体多种炎症性疾病密切相关。我们在前期研究中首次发现糖皮质激素治疗增强患者外周血单核细胞来源巨噬细胞的 NLRP3炎症小体活化，而且THP1诱导的巨噬细胞的NLRP3炎症小体活化的细胞实验也表明糖皮质激素具有促炎作用。那么巨噬细胞增强的NLRP3炎症小体活化是否是导致糖皮质激素治疗无效的原因呢？本项目拟以NLRP3炎症小体为切入点，研究糖皮质激素调控NLRP3炎症小体通路的作用及关键机制，并采用临床标本及动物实验分析该调控效应与糖皮质激素疗效的相关性。本课题将为糖皮质激素增添新概念，解析糖皮质激素作用于机体的新机制，对其临床合理应用及不良反应的防治提供理论基础和科学依据，对指导糖皮质激素临床用药具有重要的实践意义。

糖皮质激素是功能强大并应用广泛的抗炎、免疫抑制药物,然而它在巨噬细胞介导的炎症中的疗效微乎其微。究其原因尚不清楚。NLRP3炎症小体在天然免疫中处于核心地位，与机体多种炎症性疾病密切相关。本项目揭示了糖皮质激素对NLRP3炎症小体的调控作用，研究糖皮质激素上调NLRP3炎症小体的分子机制；并分析了糖皮质激素对NLRP3炎症小体的调控作用与COPD疗效之间的相关性，并试图寻找解决途径。. 本研究通过细胞实验、小鼠实验，检测体外检测IL-1β、caspase-1(p20)、TNF在细胞上清的表达及细胞因子IL-1α/IL-1β及慢性炎症局部的细胞数量及亚群，发现糖皮质激素可活化NLRP3炎症小体，并且与激素吸入治疗慢阻肺等慢性炎症的疗效不佳相关。我们发现，多种化合物，如多酚类化合物姜黄素能够抑制糖皮质激素类药物引起的NLRP3炎症小体过度活化，减轻炎症，为糖皮质激素类药物引起的以NLRP3为中心的副作用提供了对策。关于姜黄素我们做了深入研究，通过小鼠及人的细胞及小鼠实验发现其主要通过抑制钾离子外流、线粒体的空间定位及ASC多聚体的形成等机制抑制NLRP3炎症小体活化，从而发挥抗炎作用。本项目揭示了NLRP3炎症小体的活化可能是糖皮质激素类药物副作用的重要原因之一，而姜黄素协同激素类药物可以有效抑制NLRP3活化，提高疗效，缓解炎症。. 本课题将为糖皮质激素增添新概念，解析糖皮质激素作用于机体的新机制，对其临床合理应用及不良反应的防治提供理论基础和科学依据，对指导糖皮质激素临床用药具有重要的实践意义，并为姜黄素等抗炎药物在NLRP3炎症小体参与的疾病中的应用提供了理论基础。.