手性双功能小分子催化剂的设计合成及其不对称催化酚与不饱和醛Oxy-Michael反应研究

This project intends to use the new chiral bifunctional small molecules catalysts for target oriented strategy. Highly efficient and independent intellectual property rights of the new chiral bifunctional small molecules catalysts will be synthesized based on structural modification in the proper position. Asymmetric synthesis methodology of phenol and unsaturated aldehydes will be studied with new chiral bifunctional small molecules catalysts through template reactions. Then the optimization of high yield and high enantioselective asymmetric synthesis methodology as the key technology will be used in chiral drug synthesis such as (R)-Tomoxetine，which will provide methodology support for the development of practical synthetic route for chiral drugs. This project can enrich the source of chiral bifunctional small molecules catalysts and meets the requirement of scientific research and production.

本项目拟采用以新型手性双功能小分子催化剂为目标导向策略，通过对手性双功能小分子催化剂适当位置进行结构改造，合成新型高效、具有自主知识产权的新型手性双功能小分子催化剂。通过积极寻找模板反应，将设计合成的新型手性双功能小分子催化剂用于苯酚与不活泼醛的不对称Oxy-Michael合成方法学中。继而将优化的高收率、高对映选择性的不对称合成方法学作为关键技术应用于手性药物如(R)-Tomoxetine等药物的合成中，为发展具有实用价值的手性药物合成新路提供方法学支持。从而丰富手性双功能小分子催化剂种类，满足科研与生产的需要。

在过去的四年中，我们首先合成了不同类型的手性小分子催化剂，并将其应用于酚与芳基不饱和醛如肉桂醛的不对称Oxa-Michael加成，发现没有显示出其应有的催化活性。通过进一步研究发现使用Zn-Mn或Me2Zn催化芳香醛与碘代乙酸乙酯的不对称Reformatsky反应，可较好的合成手性羟基化合物，以合成手性药物如(R)-Tomoxetine(托莫西汀)。. 通过上述合成的有机小分子催化剂，我们研究了小分子催化不对称Michael加成反应，通过对Michael受体、催化剂及亲核试剂的选择，成功发展了以绿色溶剂食盐水为反应条件的不对称有机方法学，高收率、高对映选择性的合成了一系列手性Michael加成产物；我们也研究了铱催化氮杂降冰片烯不对称开环反应，通过对手性配体、溶剂等条件的筛选，成功发展了哌嗪类化合物与氮杂降冰片烯的不对称开环反应方法学，反应获得了高收率、高对映选择性的开环产物。反应也尝试了克级规模，并获得了很好的结果；我们还研究了双氮铱催化不饱和醛氢转移还原反应，研究表明以甲酸钠或甲酸为氢源，双氮铱化合物可高效催化不饱和醛的选择性还原，沿着这一研究，我们预期能够继续发展双氮铱催化方法学。. 此外，最近我们使用NiI2或CuI等金属盐与手性氨基醇类化合物为催化剂对不对称Reformatsky反应进行了初步研究，研究发现使用上述催化体系可实现完全转化的加成产物，遗憾的是只获得中等的对映选择性，目前正在做进一步深入研究，以提高反应的对映选择性。