泛素连接酶Cbl-b在RANKL/RANK介导的乳腺癌骨转移中作用及机制的研究

晚期乳腺癌约70%发生骨转移，但特异性骨转移的机制未明。趋化因子与其受体的相互作用是引起肿瘤转移的重要原因。研究证实NFkappaB受体活化因子配体RANKL也具有趋化因子作用，能够诱导受体阳性的恶性黑色素瘤细胞发生骨转移。乳腺癌细胞也表达RANKL受体RANK，并且RANKL在体外能诱导其迁移，强烈提示RANKL/RANK在乳腺癌骨转移中也发挥重要作用，但尚缺乏确切的证据。我们的原创性研究已证实：RANK通路的主要分子Gab2和Syk促进RANKL诱导的细胞迁移，而泛素-蛋白酶体通路的主要分子-泛素连接酶Cbl-b促进RANK和Gab2降解，抑制Syk活化。由此我们推测Cbl-b可能是RANKL诱导乳腺癌细胞向骨迁移的重要抑制因子。本项目将通过干预Cbl-b的表达及功能，研究Cbl-b、RANKL/RANK、乳腺癌骨转移之间的关系，为明确乳腺癌骨转移的机制和寻找新的分子治疗靶点提供依据。