炎症网络核心分子与乙肝病毒变异在肝癌进化中的交互作用

Chronic infection with hepatitis B virus (HBV) and HBV-related hepatocellular carcinoma (HCC) are major public health problems in China. HBV mutations and non-resolving inflammation are important risk factors of HCC. HCC development and prognosis is an evolutionary process involving complex interaction and mutual selection between HBV virus and inflammatory network, of which key molecules play vital roles in the entire process. Our previous research has first shown that interaction between polymorphisms of one inflammation-related gene, signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3), and HBV mutations play a role in HCC occurrence. However, so far there is no systematic research on the role of key inflammatory-network molecule and HBV mutation interaction in HCC development. According to the HCC evolutionary theroy, the current project aims to: first using our already established systems biology method, in combination with existing literature, to build inflammatoion-related functional sub-network and identify network-centric inflammatory molecules. Second, conduct a nested case-control study to evaluate the effects of these selected molecules, along with common HBV mutations, and their interaction on HCC development. Last, incorporate interaction data with traditional risk factors to build HCC early prediction model based on our community based HBV-infection cohort. Our research will help in elucidating the molecular mechanism of interaction between HBV mutations and inflammatory molecules in HCC development.

慢性乙肝及其所致肝细胞癌（HCC）是我国重大公共卫生问题。乙肝病毒变异及非可控性炎症是HCC的重要危险因素。肝癌的发生、发展和预后是炎症和病毒之间互相选择和适应的进化过程，关键分子应在肝癌的整个进化过程中起到重要作用。本课题组前期研究结果表明炎症相关分子与乙肝病毒变异在HCC发生过程中存在交互作用，然而目前对炎症信号网络与乙肝病毒变异在乙肝恶性转化过程中的交互作用尚无系统性研究。本课题拟根据癌症进化理论，首先采用已建立的系统生物学方法，结合文献资料，构建炎症调控网络，发现与HCC相关的核心炎症分子；其次在大规模HBV感染者队列中采用巢式病例对照的方法，探索这些关键分子与常见乙肝病毒变异在乙肝恶性转化过程中的交互作用；在另一前瞻性HBV感染者的社区队列中验证交互作用。本课题对明确HBV病毒变异与炎症分子在乙肝恶性转化过程中的作用机制具有重要意义。

肝细胞癌（HCC）居我国癌症死亡原因第二位，是我国的一项重大公共卫生问题。乙肝病毒（HBV）变异及非可控性炎症是HCC的重要危险因素。本研究旨在探索炎症网络核心分子与HBV变异在乙肝恶性转化过程中的交互作用，明确在慢性炎症选择压力下HBV变异和进化的规律，从而确定何种HBV感染者容易发生HCC。首先通过生物学网络预测，结合前期研究结果及文献资料查阅，获得与炎症免疫相关的关键基因HLA- DQ及PTEN。其次，在大规模HBV感染者队列中采用巢式病例对照研究的方法，探索这些关键分子与常见乙肝病毒变异在乙肝恶性转化过程中的交互作用。本研究发现HLA-DQ单核苷酸多态性rs9275319的变异型（AG+GG）与HBV的持续感染呈负相关，且能独立预测HBV自然清除。而rs2856718变异型（AG+GG）能增加肝硬化发生的危险性，却降低HCC发生的危险性。在HBV基因型C感染的患者中， rs2856718的变异型（AG+GG）与HBV的T1753V变异交互作用，显著降低了肝硬化的发生风险。在HBV基因型B感染的患者中， rs2856718的变异型（AG+GG）与HBV的G1652A变异交互作用，显著增加了肝硬化的发生风险。PTEN单核苷酸多态性rs1234220的变异型（CT+CC）与HCC呈正相关；而rs2299939的变异型（GT+TT）与HCC呈负相关。rs2299939与HBV的A3054T及C3116T变异交互作用，影响HCC的发生；而rs1234213与HBV的C3116T变异交互作用，影响HCC的发生。接下来，综合本项目获得的数据及前期相关信息，通过慢性HBV感染者队列建立HBV相关HCC预后预测模型。发现炎症指标和HBV变异组合能够增加预测HBV-HCC发生的可靠性，发现抗病毒治疗可显著降低含A1762T/G1764A或C1653T的变异型HBV的致癌作用，但不能降低T1753V的致癌作用。本研究对探索HCC发生发展过程中的关键分子，寻找预防和控制HBV致癌新措施，具有重要的理论价值和现实意义。