E3泛素连接酶Hrd1对肝癌细胞18F-FDG摄取率的影响

放射性核素标记的葡萄糖拟似物18F-FDG是PET/CT用于肿瘤诊断的主要显像剂。临床上，肝细胞肝癌对18F-FDG的摄取表现出显著的差异。葡萄糖转运蛋白GLUT-1已被证实是影响18F-FDG摄取的最主要转运蛋白。本研究将从蛋白酶体降解机制和炎症的角度，研究E3泛素连接酶Hrd1和白介素-6如何通过对GLUT-1的调控而影响肝癌细胞对18F-FDG的摄取。.本课题的意义在于，从细胞器和分子水平上深入阐释影响肝癌细胞对18F-FDG摄取的分子机制，为今后将PET/CT更好地应用于肝癌的诊断提供理论依据。

临床上，应用以18-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(18F-2-deoxy-2-fluoro-D-glucose，18F-FDG)为示踪剂的正电子发射断层显像(positron emission tomography，PET)技术对诊断早期肿瘤、判断肿瘤良恶性以及评价肿瘤全身播散情况具有重要意义。但是，对于肝细胞性肝癌的检出率仅有大约40%，其根本原因以及具体机制并未见明确报道。因此，本项目主要由临床常见问题肝细胞性肝癌PET-CT诊断所面临的挑战为起点，以泛素化蛋白降解葡萄糖转运蛋白1为科学问题，探讨肝细胞性肝癌18F-FDG摄取率的影响因素以及相应机制。研究结果显示，在收集临床肝细胞肝癌病例中，肝细胞性肝癌对18F-FDG的摄取率与葡萄糖转运蛋白GLUT1的表达呈正相关，与E3泛素连接酶Hrd1的表达呈现负相关。体外实验结果显示，Hrd1可以降低GLUT1的表达，并且可以直接与GLUT1结合。进一步通过构建以慢病毒为载体的ShRNAHrd1和过表达Hrd1稳定细胞株以及相应的荷瘤鼠模型MicroPET显像的结果显示，Hrd1过表达的情况下，肝细胞性肝癌对18F-FDG的摄取率降低，而干扰Hrd1之后，其对18F-FDG的摄取率增加，并且GLUT1的表达与其对18F-FDG的摄取率呈正相关。此外，我们的研究结果还显示，炎症因子IL-6可以降低Hrd1的表达，而炎症信号通路上的转录因子P65可以直接结合到Hrd1的启动子区上从而降低Hrd1的mRNA以及蛋白水平的表达。本项目的意义在于，揭示了E3泛素连接酶Hrd1与肝细胞癌对于18F-FDG的摄取率之间的内在关系，为今后临床上改进PET/CT技术从而提高肝细胞性肝癌的检出率提供了可能的靶点。