增殖性糖尿病视网膜病变非血糖-病程相关遗传易感性机制研究

遗传因素是糖尿病视网膜病变（DR）发病的危险因素，但已有的基因多态性研究不能解释非血糖-病程相关性增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）的发病。研究表明，炎症反应是非血糖-病程依赖性DR致病途径的主要因素，而TLR-HMGB1-RAGE在这一炎症反应通路中发挥关键性调控作用。推测：TLR、RAGE和HMGB1的基因多态性可能与PDR发病的遗传易感性有关。本课题拟采用临床病例对照研究比较TLR4、TLR2、HMGB1及RAGE基因的多态基因型及等位基因频率在PDR和NPDR患者中的分布差异，同时对2型糖尿病合并DR家系中先证者和先证者同胞PDR发病危险因素（TLR4、TLR2、HMGB1及RAGE基因型为独立危险因素）进行logistic回归分析，进而明确TLR、HMGB1及RAGE的基因多态性与PDR发病遗传易感性的相关性。研究结果可丰富PDR遗传易感性机制的认识，为制定PDR防治策略提供依据。

背景 遗传因素是糖尿病视网膜病变（DR）致病危险因素之一，但现有研究结果并不能解释非血糖-病程依赖增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）的发病。炎症反应是非血糖-病程依赖性DR致病途径的主要因素，而TLR-HMGB1-RAGE在其中发挥关键调控作用。推测：TLR2、TLR4、和HMGB1基因多态性可能与PDR发病的遗传易感性相关。 .研究目标 研究TLR4、TLR2、RAGE及HMGB1与PDR发病遗传易感性的关联关系。 .研究对象 （1）连续收集2型糖尿病患者205例。其中, PDR103例、NPDR52例、不合并视网膜病变（DNR）患者50例。（2）连续收集同胞患病的2型糖尿病家系138个，其中可分析家系104个。先证者DNR23例、NPDR38例、PDR43例。.研究方法 所有对象均接受间接检眼镜、FFA等系统眼科检查，测量糖化血红蛋白、血脂全项、尿微量白蛋白等。PCR－RFLP、质谱法及直接测序法对TLR2、TLR4、RAGE进行基因型分型。.结果 （1）控制血糖及病程对PDR发病的影响后，性别（男性, OR=2.048）及低发病年龄（OR=1.126）是PDR致病危险因素。（2）PDR组RAGE(Gly82Ser)的AA基因型频率明显高于NPDR组（p=0.009）。提示：RAGE(Gly82Ser) AA基因型可能是PDR发病的相关危险因素。（3）TLR4基因rs10983755的A等位基因(OR=0.4164)及AA基因型(OR=0.34) 频率、rs12377632的T等位基因(OR=0.4043) 及TT基因型频率在PDR组低于于NPDR组，rs12377632的TT基因型(OR=0.5072)及rs7037117的GG基因型(OR=0.4353) 频率在PDR组低于NPDR组，TLR4基因的CAC单体型在PDR组显著低于NPDR组（P＜0.01)。提示：TLR4 rs10983755、rs12377632及rs7037117基因多态性可能单独或协同降低PDR患病风险。（4）先证者为DNR时同胞DR患病率为26.7%，低于先证者为DR时同胞的58.3%的DR患病率（p＝0.025），提示：2型糖尿病患者中DR发病具有家族聚集性。多因素回归分析表明，长DM病程是DR致病危险因素（OR＝1.126）,先证者DNR是同胞合并DR的保护因素（OR＝0.352）。