基于热敏脂质体的多功能靶向ApoG2载药系统构建及其在胃癌协同治疗中的应用研究

Minimally invasive photodynamic therapy, destroying lesions with light-activated photosensitizer, has been brought into focus for its high efficiency, safety, small operation wound, little side effect, synergy compatibility, repeatability, relatively low cost and so on. Photosensitizer is the core of photodynamic therapy. However, low delivery efficiency and limited photodynamic effect of photosensitizer and shallow tissue penetration depth remain to be solved. In order to enhance the delivery efficiency, photodynamic effect and tissue penetration depth , we combine near-infrared-emissive photosensitizer with gold nanocage. Besides, we will prepare a novel thermo-sensitive liposome conjugated with targeted chemotherapeutic agents on the basis of the photosensitizer-conjugated gold nanocage. With photo-thermal effect induced by near infrared laser, liposomes reaches phase transition temperature and chemotherapeutic agents are released. Hence the synergy of photo-thermal effect, photodynamic effect and chemotherapy is achieved. Furthermore, real-time non-invasive dynamic visualization imaging method based on the fluorescence property of photosensitizer can be conducted during the treatment, which provides a new type of application for tumor theranotics and diagnostics.

利用光照下可产生光敏化作用的光敏剂来破坏病变组织的微创疗法-光动力疗法，因其具有高效、安全、创伤小、副作用少、可协同性、可重复性和相对成本低等优点，而受到了广泛关注。光敏剂是光动力学疗法的关键因素。然而，光敏剂的药物传送效率低，光敏剂光动力效果有限，组织穿透深度浅等问题还有待解决。本项目拟通过采用位于近红外荧光发射波段的光敏剂与金纳米笼材料相结合，有望提高光敏剂的药物传送效率，组织穿透深度和光动力效果。此外，本项目在光敏剂和金纳米笼结合体构建的基础上，制备一种新型的热敏脂质体将其与靶向化疗药物相交联，在近红外激光照射条件下，利用结合体产生的光热效应，使得脂质体达到相转变温度，药物得以释放，最终完成细胞的光热效应、光动力效应以及化疗的协同治疗。而且基于光敏剂的荧光特性，在治疗的同时可进行动态实时无创的可视化监测，实现诊疗一体化的目的。为肿瘤的诊断和治疗提供新方法。

光敏剂作为光动力治疗的决定性因素因其传递效率低，单线态氧转化效率有限，光组织穿透深度浅等问题极大的限制了光动力治疗效果。为此本项目首先基于不同的药物载体构建了光敏剂传递系统探讨了其对药物传递效率的改善效果，揭示了金纳米材料不仅可以作为运输载体提高药物传递效率而且其光热作用可协同光动力效应有效改善治疗效果同时验证了脂质体作为优异的光敏剂运输载体可极大程度的提高光敏剂传递效率。接着本项目又基于5-Fu，DOX，CDDP，MMC，VCR临床常用化疗药物和靶向小分子化疗药物ApoG2作为光敏剂联合治疗的候选药物，建立了协同作用疗效评价体系，从中筛选出了可与光敏剂产生协同作用的化疗药物，为多模纳米诊治体系里化疗和光动力作用协同发挥奠定了可靠基础。继而本项目基于筛选出的药物载体将光敏剂及可与其产生协同治疗效果的化疗药物进行了双模纳米载药体系构建，优化了光动力与化疗协同效应在纳米药物载体影响下的参数。之后又基于生物可降解且能够实现体内长循环的PEG-热敏性脂质体为核心，在其表面通过化学方法还原形成一层由金纳米颗粒组成的壳层，使其具备800nm左右的等离子共振吸收和组织吸收窗口内的光热效应。然后进一步将光敏剂和化疗药物负载，制备出多功能纳米载药系统，验证热敏脂质体作为多功能纳米载药平台实现光热效应、光动力效应以及化疗的协同治疗的可靠性。在上述所有优化参数的基础上，本项目选择PEG-热敏性脂质体为核心，具有光热作用的金纳米笼作为热敏源，具有协同治疗作用的靶向化疗药物和光敏剂作为内置药物，制备出多功能靶向ApoG2载药系统，在近红外激光照射下，探究了其对肿瘤的光热、光动力以及化疗的协同诊疗效果，证实了所构建的多功能靶向ApoG2载药系统具有显著的抗肿瘤治疗作用，借助光敏剂的荧光特性实现了在治疗过程中的可视化监测，有望成为肿瘤治疗和诊断的新方法。最后，本项目还对纳米材料在抗肿瘤治疗中的参数和作用机理进行了实验验证，为后期多功能载药平台的优化提供了可靠依据。