消退素RvD1通过miR-21调控银屑病IL-23-IL-17炎症轴的作用机制研究

Psoriasis is a common autoimmune and inflammatory disease, studies indicate that IL-23-IL-17 inflammatory axis plays a pivotal role in the pathogenesis fo psoriasis. Our previous studies found that speclialized pro-resolving lipid mediators—Resolvin D1 can inhibit the release of inflammatory mediators, and regulate the expression of miR-21, but the exact mechansims about RvD1 in psoriasis are unknown. Thus, we presumed that RvD1 could regulate the expression of miR-21 by combing to its receptors on dendritic cells, and then influence IL-23-IL-17 axis and the release of anti-inflammatory cytokines, finally promote the resolution of inflammation in psoriasis. We intend to use a mouse model of psoriasis and DC/T cells co-culture method, analyse the exact mechanism of RvD1 on IL-23-IL-17 axis and miR-21 by upregulating the level of RvD1 in animal and cell experiments. The aim of this project is to study the underline mechansim how RvD1 can promote the resolution of inflammation in psoriasis, and from the new direction about regulating the level of microRNA explores the anti-inflammatory mechanism of pro-resolving lipid mediators. These results may add new insight to the speclialized pathogenesis of psoriasis and provied theoretical basis for the treatment.

银屑病是一种多发难治的免疫异常性炎症性皮肤病，由IL-23-IL-17轴介导的炎症反应在银屑病发病中起到了重要作用。课题组前期研究发现在银屑病中促炎症消退介质—消退素RvD1可显著抑制病理状态下炎症介质释放，并可调控miR-21的表达水平，但其具体机制仍不明确。我们推测在银屑病中RvD1通过与受体结合可调节树突状细胞（DC）中miR-21的表达水平，进而影响IL-23-IL-17轴及其细胞因子的释放，发挥促炎症消退作用。本研究拟应用银屑病动物模型及DC/T淋巴细胞共培养方法，分别在动物和细胞水平上给予RvD1外源性干预，从调控miR-21的角度出发，探讨其对IL-23-IL-17炎症轴的确切作用机制。本课题从炎症消退障碍这一角度深入认识银屑病的发病机制，从调节microRNAs的这一新方向阐述促炎症消退介质的抗炎机制，丰富银屑病的发病机制，为治疗提供了理论依据。

在银屑病中，炎症过程贯穿着其发病的各个阶段，机体的炎症自限机制异常可引发炎症消退障碍，导致银屑病的迁延不愈和复发，而针对炎症过程进行控制意味着可在各个环节对银屑病进行有力回击。炎症消退是一个有复杂调节机制的生物学过程，Serhan教授首先发现了一系列内源性促炎症消退介质，包括脂氧素、消退素及神经保护素等，研究显示外源性给予这些内源性促炎症消退介质可以在纳克水平即发挥强大的抗炎作用，且不反馈性引起炎症因子的增高。.课题组前期研究已证实脂氧素A4（LXA4）、消退素D1（RvD1）及其受体在银屑病和角质形成细胞中均有表达，且LXA4可抑制人角质形成细胞增生和炎性细胞因子/趋化因子的产生，具有一定抗炎作用。本项目在此基础上，深入研究了在银屑病中LXA4发挥抗炎作用的具体机制。此外，我们课题组还研究了RvD1在银屑病发生发展中的抗炎作用机制。.本项目通过外源性给予RvD1、LXA4、受体拮抗剂Boc和激动剂BML-111，应用咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病样皮损动物模型和角质形成细胞，分别从体内及体外两个方面，研究银屑病发病过程中RvD1、LXA4发挥“促炎症消退”的作用机制。结果显示，RvD1能明显减轻咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样炎症反应；RvD1能抑制MAPKs及NF-κB信号转导通路的激活，且这种对炎症的消退作用在外源性给予ALX受体拮抗剂Boc时被阻断，提示ALX可能是RvD1在银屑病中促炎症消退的下游作用因子。BML-111可明显改善IMQ诱导的银屑病样皮损的发生；BML-111和LXA4干预治疗可抑制HMGB1从细胞核转移到细胞质，并在体内和体外下调TLR4，RAGE，p-ERK1/2，核NF-κBp65和促炎细胞因子的表达，LXA4可能通过调节HMGB1转位和表达在银屑病中发挥治疗作用。通过这些研究，促炎症消退介质RvD1和LXA4在促进银屑病炎症消退中发挥重要作用，提示“抗炎与促炎症消退”相结合是治疗银屑病的有效策略。另外，项目组还检测了银屑病患者皮损组织中5-hmC表达情况，对TET2的表观遗传调控作用进行了探究，证实TET2调控的DNA羟甲基化参与了银屑病发病过程中，但具体机制有待进一步研究。