基于肝癌与药物作用表达谱关联分析的肝癌分型及药物重定位研究

Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common causes of cancer-related death in our country and the effective chemotherapeutic remains scarce. HCC is highly heterogeneous, which largely accounts for the chemotherapeutic resistance of HCC. Therefore, precise HCC stratification and new drug development for precision medicine have become urgent issues to be solved. However the existing HCC subtyping methods are usually based on pathological and molecular signatures thus the results are not valuable for drug discovery. As life science has entered into “big data” era, there is vast accumulation of gene expression data of drug treatment. We intend to calculate the similarity between gene expression data of HCC patients and drugs. The similarity scores would be used to depict the response of HCC patients to these drugs, so that the patients could be classified according to their drug response signatures. Then, we will predict candidate drugs for each HCC subtype using drug repositioning strategy, and investigate the potential molecular mechanism of these drugs. Finally, the therapeutic effect of the candidate drugs will be validated both in vitro and in vivo. According to the project, we introduce a new strategy of HCC classification and expect to identify 1-2 potential chemotherapeutic. Moreover, we provide a powerful approach for high-throughput data integration and useful clues for drug repositioning research.

原发性肝癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，严重危害着我国人民的生命健康，目前尚缺乏有效的抗肝癌药物。肝癌的异质性很强，这也是造成部分肝癌患者对药物不敏感的重要原因，因此，以精准医疗为目的的肝癌分型及新的抗肝癌药物研发成为亟待解决的重要科学问题。针对传统病理分型和分子分型结果不能直接用于药物发现研究的问题，本项目立足生命科学大数据，通过关联肝癌病人和药物作用表达谱数据，计算病人对不同药物的响应水平，并实现基于对药物响应特征的肝癌病人分型。进一步应用药物重定位研究策略，对不同亚型的肝癌病人进行候选药物筛选与作用机制预测，最后从细胞、动物等不同水平对候选药物的治疗效果进行验证。通过本项目研究，可能提出一种面向药物研发指导的肝癌分型新策略，筛选出1-2种潜在的抗肝癌药物，为整合挖掘生物大数据和基于药物重定位的抗肝癌精准治疗提供有力支撑和重要思路。

原发性肝癌（简称肝癌）是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，严重危害着我国人民的生命健康，目前尚缺乏有效的抗肝癌药物。肝癌的异质性很强，且肝癌发生往往经历较长的炎癌转化过程。本项目的科学问题是：以精准医疗为目的的肝癌分型及新的抗肝癌药物和肝癌预防药物筛选。我们收集了660例肝癌患者表达谱数据，确定了肝癌特征基因，关联LINCS数据库中海量小分子化合物作用表达谱数据，计算了每个肝癌患者对不同药物的响应水平，并实现基于对药物响应特征的肝癌病人分型。进一步应用药物重定位研究策略，对不同亚型的肝癌病人进行候选药物筛选与作用机制预测，并将该策略用于预防肝癌药物筛选，发现了三种对癌前不同阶段均有阻断效果的药物。.肝纤维化是肝炎到肝癌转化的关键环节，以星状细胞活化为中心事件，我们用细胞命运重编程策略，将活化星状细胞转化为肝细胞，为此，我们开发了实现特定细胞转分化的小分子组合预测通用算法，并对预测出的化合物组合进行实验验证，发现处理过的细胞呈现肝细胞形态，并表现出肝细胞功能，有望成为治疗纤维化的新途径。.我们构建了临床特征相关分析平台，发现肿瘤中甲基化修饰酶表达相关性显著下降，并与患者预后相关，可能成为一种新的癌症特征，并且这些基因有共同的调控miRNA，提示这些miRNA在癌症甲基化异常中起重要作用；提出基于网络的高频突变基因功能重要性评价；确定了临床特征相关miRNA调控网络，研究了miRNA对药物作用效果的影响。构建了和基因及细胞水平预后交互分析平台，确定了索拉非尼敏感性标志物，搭建了研究者与大数据之间的桥梁。