槲皮素-松香树脂酸缀合物的合成及生物活性

槲皮素是天然的黄酮类化合物，具有高的抗肿瘤活性、低的毒副作用而日益受到人们关注。但槲皮素亲脂亲水性差，不易通过细胞膜，生物利用度低，限制了槲皮素在临床上的应用。枞酸、脱氢枞酸等松香树脂酸是两亲性的天然萜类物质，有一定的抗肿瘤活性和强的亲脂性，在细胞质膜中有较好的渗透性。因此，项目以槲皮素为先导化合物，采用活性基团拼接法，将不同结构的松香树脂酸与槲皮素羟基选择性结合，设计和合成系列新的缀合物功能性分子；系统研究缀合物的理化特性、与DNA的相互作用及抗肿瘤活性；探明松香树脂酸的修饰对槲皮素亲脂亲水性、与DNA作用能力及抗肿瘤活性的影响及相关性；初步探明缀合物与DNA作用及诱导肿瘤细胞凋亡的的分子机制。在此基础上，结合理论计算和晶体结构，分析缀合物的构效关系，为槲皮素的进一步修饰提供理论依据。项目的研究为提高槲皮素在临床上的应用奠定基础，也为提高松香树脂酸的功效和拓展其应用范围提供新的思路。

近年来以天然活性产物为先导化合物，对其结构进行修饰是药物研究与开发的重要途径。 项目以黄酮（槲皮素、山萘酚）、松香树脂酸（脱氢枞酸、脱氢枞胺）、姜黄素等天然活性产物为先导化合物，设计合成系列新的衍生物，并分别从分子水平、细胞水平和动物水平上研究了衍生物的生物活性，取得了一些重要的结果。项目主要研究内容、研究结果、关键数据及意义如下:. （1）合成了系列山萘酚与链状多胺缩合的金属配合物；合成了系列山萘酚与联吡啶、邻菲罗啉作为配体的三元混配金属配合物。研究了系列配合物对DNA的结合和裂解能力、抑菌能力和对肿瘤细胞如HL-60、HepG-2、MDA-MB-231的生长抑制能力，分析其构效关系，部分化合物可作为潜在的治疗试剂。. （2）合成了水溶性山萘酚–3′–磺酸钠（KS)，通过DPPH、ABTS、Fenton等化学方法研究了KS体外抗氧化活性；研究了KS与DNA、BSA生物大分子的相互作用；研究了KS对双氧水诱导损伤人血管平滑肌细胞的保护作用及其分子机制；研究了KS对四氯化碳诱导小鼠急性肝损伤的保护作用及其机制。实验结果表明通过磺化不仅提高了山萘酚的水溶性，而且提高了生物活性，这为KS作为治疗和预防心血管和肝损伤疾病奠定了很好的药理基础。. （3）合成了系列脱氢枞胺-环状多胺缀合物，研究了缀合物对HepG-2和MCF-7肿瘤细胞的毒性。结果表明大环多胺-脱氢枞胺缀合物对MCF-7肿瘤细胞的抑制能力高于5-氟尿嘧啶，并且按剂量依赖关系诱导细胞凋亡。. （4）采用活性基团拼接法选择性的在槲皮素的3、3′、5位羟基引入具有一定生物活性的化合物，合成了系列槲皮素-哌嗪、槲皮素-咪唑、槲皮素-脱氢枞胺、槲皮素-脱氢枞酸等缀合物。研究了缀合物对HL-60、LoVo等肿瘤细胞生长的抑制活性。实验结果发现缀合物对肿瘤细胞生长的抑制能力低于未修饰的槲皮素。研究了部分缀合物对双氧水诱导损伤人脐静脉内皮细胞细胞的保护作用，结果也不理想。 . （5）合成了系列姜黄素衍生物，通过抗氧化和抑制双氧水诱导肝匀浆脂质过氧化实验表明，姜黄素衍生物均有比姜黄素更好的抗氧化活性。