MAPK信号转导通路在PCB-153和p,p'-DDE致下丘脑-垂体-甲状腺轴功能紊乱中作用的分子机制研究

以人体内残留量高、危害大的有机氯污染物PCB和DDT的主要成分PCB-153和p,p'-DDE为受试物，以两者的联合作用为主线，以下丘脑-垂体-甲状腺轴为主要研究对象，以ROS和MAPK信号转导通路为重点，以揭示PCB-153和p,p'-DDE联合染毒作用对大鼠下丘脑-垂体-甲状腺轴功能紊乱的分子机制为目标。采用放射性免疫、免疫组化、荧光定量-PCR、Western Blot等研究方法，观察两种受试物单独及联合染毒对下丘脑-垂体-甲状腺轴ROS和MAPK信号转导通路的影响及其细节。试图找出其对大鼠甲状腺功能的影响与对MAPK信号转导通路的影响之间的相互联系，揭示ROS与 MAPK信号转导通路的激活在下丘脑-垂体-甲状腺轴功能紊乱中的作用及其特点，阐释PCB-153和p,p'-DDE单独及联合作用对下丘脑-垂体-甲状腺轴影响的分子机制。

多氯联苯（PCBs）和有机氯农药DDT是环境中广泛存在的持久性有机污染物，为研究两类有机污染物对机体下丘脑-垂体-甲状腺轴（HPT轴）的影响，本研究以两类物质的代表物PCB153和p,p’-DDE为受试物，单独和联合作用于SD青春期大鼠、哺乳期大鼠、垂体细胞和甲状腺细胞，通过酶联免疫吸附法、免疫组化、免疫荧光、荧光定量PCB、Western Blot等研究方法，从体内和体外的角度，揭示PCB153和p,p’-DDE单独和联合作用通过MAPK信号转导通路致机体HPT轴功能紊乱的分子机制。研究结果表明，PCB153和p,p’-DDE暴露后，能激活ERK和JNK信号转导通路，激活的MAPK信号通路通过调节机体甲状腺激素相关受体，从而干扰HPT轴的反馈调节，进而降低体内甲状腺激素水平。此外，PCB153和p,p’-DDE还可以通过抑制甲状腺激素的生物合成、干扰甲状腺激素转化、降低甲状腺激素转运、加速甲状腺激素代谢等，来干扰体内甲状腺激素水平的动态平衡。