基于疏水性抗肿瘤药物的cRGD功能化靶向磁性纳米载体研究

本研究提出一种基于疏水性抗肿瘤药物的cRGD功能化靶向磁性纳米载体给药系统，先制备疏水性的超顺磁性纳米微粒，再制备一端带有马来酰亚胺MAL的共聚物PLGA-PEG-MAL胶束，然后将药物和磁性粒子装载入胶束中，最后将cRGD肽与MAL共价连接。其中cRGD肽起到子弹头作用，连接手臂PLGA-PEG-MAL将起到缓释释放、形成疏水腔、提高载药量和稳定磁性纳米粒子的作用；集磁靶向（被动靶向）和cRGD靶向（主动靶向）双重作用于一体，是一种新型的药物传输载体。建立该磁性纳米载药体的体内外抗肿瘤作用模型实验，并对其载药率、释放率以及毒性和安全性等进行评价和研究。

基金项目已按计划完成。根据基金项目的总体目标，本基金结合聚合物胶束与磁性纳米粒子两者的优势，以PEG–PLGA（聚乙二醇–聚丙交酯乙交酯）共聚物所形成的胶束为载体，有效地装载了磁性纳米粒子与疏水性抗肿瘤药物，并对其抗肿瘤效应进行了研究。该基金项目主要完成了以下三方面的研究工作：.1．将疏水性Fe3O4纳米粒子整合进聚合物胶束，构建了一种磁性纳米载体，系统地进行了稳定性、细胞毒性、细胞内化作用、磁靶向性质等方面的研究。结果表明该磁性纳米载体具有很好的稳定性，安全无毒，可以有效地内化进入细胞，磁靶向研究证实该纳米载体在外部磁场引导下可快速在靶向部位富集。这些性质使得磁性纳米载体有望用于疏水性抗肿瘤药物的双重靶向传递。.2．通过透析法将Fe3O4纳米粒子与疏水性抗肿瘤药物10-羟基喜树碱(HCPT)同时装载进聚合物胶束，构建了一种装载HCPT的磁性纳米载体，得到了令人满意的载药量(9.03 ± 0.67%)和相对高的包封率(53.52 ± 6.46%)，使HCPT的水溶性提高了33倍。与游离药物相比，装载HCPT的磁性纳米载体表现出更强的体外抗肿瘤活性及更显著的抗细胞迁移行为，在外部磁场作用下可以选择性地杀死磁场区域的肿瘤细胞。这些结果表明装载HCPT的磁性纳米载药体在抑制肿瘤迁移的临床应用中有着很大潜力。.3．以Mal-PEG-PLGA共聚物形成的聚合物胶束为载体，同时装载Fe3O4纳米粒子与药物HCPT，利用靶向分子RGDC对其表面进行功能化，得到RGDC功能化的载有疏水性抗肿瘤药物10-HCPT磁性纳米载药体。与游离HCPT和未功能化的装载HCPT的磁性纳米载体相比，RGDC功能化的装载HCPT的磁性纳米载体对过度表达整联蛋白αvβ3的人肺癌细胞系A549表现出很强的体外抗肿瘤活性与抗细胞迁移能力。细胞周期实验结果表明HCPT药物能将A549细胞阻滞在S期，并呈现浓度依赖性。