BDNF表达异常对失营养性神经突起形成的影响

失营养性神经突起（DN）是老年性痴呆（AD）脑组织老年斑的重要组成部分之一。我们前期研究显示实验性诱发的DN可致淀粉斑提前形成，DN可能在AD发病过程中发挥"扳机"作用。但目前DN的形成及分子机制尚不清楚。有研究显示AD累及脑区的脑源性神经营养因子（BDNF）表达下调，BDNF与轴突芽生和溃变密切相关，那么BDNF改变是否可能是AD脑区DN产生的原因呢？如果是，BDNF又是通过什么机制来影响DN的形成呢？鉴于细胞的重要骨架蛋白-肌动蛋白去聚合蛋白（ADF/cofilin）参与轴浆转运，其改变可引起轴突病变，而BDNF对ADF/cofilin活性具有调控作用的理论依据，我们认为BDNF可能通过调控ADF/cofilin来影响DN形成。本项目拟用匹鲁卡品致DN模型观察BDNF对DN形成的影响，并对其机制进行研究，其结果有利于进一步揭示AD的发病机制，为其早期治疗和干预提供新的思路。

失营养性神经突起（dystrophic neurites, DN）与局部淀粉样蛋白（beta-amyloid, Abeta）沉积共同构成神经突起性淀粉斑（neuritic amyloid plaques）。根据阿尔兹海默病（AD）淀粉样蛋白级联假说，DN病变继发于Abeta沉积。我们前期转基因动物和人脑组织研究提示Abeta的局部沉积实际上可能是轴突病变的结果。伴随轴突肿胀和芽生，Abeta前体蛋白（beta-amyloid precursor protein, APP）及贝塔分泌酶（beta-secretase）表达明显上调，由此而产生局部Abeta过量生成造成其局部沉积，形成细胞外淀粉样蛋白斑。显然，研究DN形成条件和机制对认识AD的病理发生具有重要意义。由于脑源性神经营养因子（BDNF）在轴突生长中发挥重要作用，本项目原计划通过干预BDNF表达，探讨其对DN形成的影响和相关机制。在项目实施过程中，我们在构建实验模型方面（即阻断或过表达BDNF）遇到困难。因此，项目研究内容重点转向探讨DN形成的条件。.采用老年人脑材料，我们发现血管旁神经末梢失营养性变在血管淀粉样病变（cerebral amyloid angiopathy, CAA) 过程中具有重要作用，尤其是参与形成中、晚期血管壁中层Abeta沉积。由于CAA基本上只发生在中枢神经系统 (罕见累及周围血管) ，神经突起病变参与血管壁Abeta沉积这一发现为CAA发生机制提供了良好解释。采用细菌脂多糖内毒素（lipolysaccharide, LPS）脑内微量注射，我们发现慢性炎症能诱导大脑皮质和海马DN的形成，该轴突变化也伴随局部 BACE1和Abeta免疫反应阳性产物增加。此结果为慢性炎症作为Abeta病变的上游因素提供了实验病理学证据。我们采用转基因AD小鼠动物模型（5×FAD），探讨了脊髓淀粉样蛋白病变的发生过程，并发现坐骨神经损伤加速脊髓前角神经突起性淀粉样斑的形成。因此，外周神经损伤可通过某种逆行信号，跨神经元诱导神经轴突失营养性变并进一步引起局部淀粉样蛋白沉积而形成淀粉斑。 ..本项目与基金委#81171091面上项目相互支持了另外几项AD相关研究，共发表论文8篇，培养4名硕士和5博士研究生（详细描述见报告正文）。